羥戊基苯甲酸鉀晶體及其制備方法技術

本發明專利技術公開了羥戊基苯甲酸鉀晶體及其制備方法。本發明專利技術羥戊基苯甲酸鉀晶體的粉末X-射線衍射在2θ為：7.0±0.2°、20.9±0.2°處有特征峰。本發明專利技術羥戊基苯甲酸鉀晶體質量穩定，晶型穩定，更適合于貯存和作為原料藥使用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，具體涉及。
技術介紹
腦血管疾病(腦卒中)為腦血管阻塞或破裂引起腦部血流受阻所致病癥，分缺血性腦卒中和出血性腦卒中。據報道我國城鎮和鄉村人群抽樣調查結果表明，年發病率分別為219/10萬和185/10萬，死亡率為116/10萬和141.8/10萬，且趨年輕化。我國每年新發腦卒中病人約150-200萬人，其中缺血性腦卒中約占腦卒中病例的60-80%。1992年我國城鄉人口死亡原因中，腦卒中均排在第二位，占死亡總人數的21.13%和16.18%。北京地區缺血性腦卒中的比例1999年達81.6%。我國死于腦血管病多于死于心臟病及癌癥，位于三大死因之首。腦卒中不但以高發病率、高死亡率、高致殘率危害人民健康，而且在存活下來的占80%的中風患者中，僅有10%左右能完全恢復正常功能，絕大多數患者都留有偏癱，失語等后遺癥，從而對社會及家庭造成極嚴重的負擔。其它國家的狀況也大致相似，但目前國內外對腦血管病的防治尚無理想的治療藥物。因此，該類藥物的研究一直為藥物研究開發的熱點和前沿。中國專利申請CN1382682A公開了 2_(α_羥基戊基)苯甲酸鉀鹽及其制法和用途。該化合物是在已上市治療腦卒中藥物丁苯酞基礎上，利用前藥原理開發出來的。由于其以固體形式提供，可大大簡化制劑工藝。該申請公開了兩種2-(α_羥基戊基)苯甲酸鉀鹽(以下簡稱為羥戊基苯甲酸鉀)的純化方法，分別為以甲醇-氯仿、甲醇-乙醚進行重結晶，得到白色粒狀結晶，熔點15f 152°C (本專利技術中，將以上兩種方法得到的羥戊基苯甲酸鉀晶體分別命名為晶體I和晶體II)。上述重結晶溶劑毒性大，如氯仿，或沸點低、危險性高，如乙醚，將不適合規模化生產。另外，中國專利申請CN1523003A記載了由CN1382682A公開方法制備的羥戊基苯甲酸鉀引濕性很強，對濕不穩定，在普通環境下放置易分解。因此，對羥戊基苯甲酸鉀結晶進行進一步研究，找到性質穩定、結晶條件適合工業化的羥戊基苯甲酸鉀結晶是對將該藥品推向市場前極為重要的一項工作。
技術實現思路
鑒于現有技術存在的問題，本專利技術人對羥戊基苯甲酸鉀結晶進行了大量研究，對多種溶劑系統及結晶條件進行了考察，發現該化合物在多種溶劑系統中如乙醇、異丙醇、丙酮、甲醇-乙酸乙酯、丙酮-氯仿、乙酸乙酯-石油醚(正己烷)、甲苯、乙腈等，均不能成功析晶或不能得到良好結晶。偶然地，專利技術人得到了一種新的羥戊基苯甲酸鉀晶體，并且經穩定性考察，發現該晶體穩定性非常好，無引濕性且性質穩定，本專利技術中將該晶體命名為晶體III。因此，本專利技術一方面提供一種羥戊基苯甲酸鉀晶體III，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的粉末X-射線衍射在以下位置有特征峰:7.0±0.2°、20.9±0.2°。在本專利技術一優選實施方案中，所提供的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的粉末X-射線衍射只在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰，其它位置均為相對強度小于10%、甚至小于5%的弱峰。在本專利技術另一優選實施方案中，所提供的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的粉末X-射線衍射處在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰外，可進一步在 7.0±0.2°、17.4±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°、26.5 ±0.2°處有特征峰。在本專利技術另一優選實施方案中，所提供的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的粉末X-射線衍射處在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰外，可進一步在 7.0±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2。、24.3±0.2°、25.5±0.2。、26.5±0.2°、27.8±0.2。、30.6±0.2° 處有特征峰。本專利技術所述特征峰一般指的是相對強度不低于10%的峰。本專利技術另一方面還提供一種羥戊基苯甲酸鉀晶體III的制備方法，包括如下步驟:將羥戊基苯甲酸鉀粗品置于選自乙酸乙酯、異丙醚、或叔甲醚中的一種或兩種以上的有機溶劑中進行重結晶，得羥戊基苯甲酸鉀晶體III。其中: 重結晶過程是將羥戊基苯甲酸鉀粗品加入到一種有機溶劑或兩種以上有機溶劑的混合溶劑中，加熱溶解，降溫，析晶，得到羥戊基苯甲酸鉀晶體III。所述加熱溫度優選為350C~有機溶劑沸點，更優選為50°C~有機溶劑沸點；析晶溫度優選為30°C ^-20°C，更優選為20°C、°C;羥戊基苯甲酸鉀與有機溶劑的質量體積比優選為1:廣100，更優選為1:5~20。本專利技術另一方面還提供一種藥物組合物，包含上述羥戊基苯甲酸鉀晶體III及藥學上可接受的載體，任選地，所述藥物組合物還可存在其它治療組分。當所述藥物組合物包含上述羥戊基苯甲酸鉀晶體III及藥學上可接受的載體時，可將其制成口服制劑，優選為片劑、膠囊、顆粒劑；也可將其制成注射制劑，優選為凍干粉針劑或注射液，這些制劑可采用本領域一般技術人員公知的相應輔料，采用相應公知的藥物制劑的制備技術制得。所述其它治療組分能與羥戊基苯甲酸鉀產生協同作用，在預防和治療腦血管病時特別有利。本專利技術另一方面還提供上述羥戊基苯甲酸鉀晶體III或包含其的藥物組合物在制備腦缺血引起的疾病的藥物中的應用。本專利技術羥戊基苯甲酸鉀晶體III所用溶劑為中低毒性溶劑，且沸點適中，將更適合于工業化生產。將本專利技術所得的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，在溫度40°C ±2°C、相對濕度為75%±5%條件下進行穩定性試驗考察，試驗結果表明，本專利技術的羥戊基苯甲酸鉀晶體III無引濕性，性質穩定，更適于貯存和作為原料藥開發。 【附圖說明】粉末X-射線衍射譜附圖的檢測條件如下:設備名稱:D8ADVANCE X-射線衍射儀 革巴=Cu-Ka輻射 階躍角:0.02° ° 掃描范圍:5~60°。圖1:實施例1所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。圖2:實施例1所得晶體樣品加速6個月的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。圖3:實施例2所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。圖4:實施例2所得晶體樣品加速6個月的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。圖5:實施例3所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。圖6:實施例3所得晶體樣品加速6個月的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。 圖7:實施例5所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。圖8:實施例6所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 Θ )。【具體實施方式】制備例:羥戊基苯甲酸鉀粗品的制備 將Ikg 丁苯酞溶于5L甲醇中，然后加入5L含有0.3kg氫氧化鉀的水溶液，85°C下加本文檔來自技高網...

【技術保護點】
羥戊基苯甲酸鉀晶體，其特征在于，使用Cu?Kα輻射，以2θ角度（°）表示的粉末X?射線衍射在以下位置有特征峰：7.0±0.2°、20.9±0.2°。

【技術特征摘要】
2013.02.19 CN 201310052869.61.羥戊基苯甲酸鉀晶體，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2Θ角度(° )表示的粉末X-射線衍射在以下位置有特征峰:7.0±0.2°、20.9±0.2°。2.如權利要求1所述的羥戊基苯甲酸鉀晶體，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的粉末X-射線衍射，進一步在以下位置有特征峰:17.4±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°。3.如權利要求1所述的羥戊基苯甲酸鉀晶體，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度(° )表示的粉末X-射線衍射，進一步在以下位置有特征峰:7.0±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2 °、19.4±0.2 °、20.9±0.2 °、23.2±0.2 °、24.3±0.2 °、25.5±0.2 °、2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭利剛，楊漢煜，馬玉秀，楊占坤，郭明東，郭曉偉，李海波，齊珊，
申請(專利權)人：石藥集團中奇制藥技術石家莊有限公司，
類型：發明
國別省市：河北;13