包含HCV抑制劑的固體組合物制造技術

本發明專利技術的特征在于包含無定形形式的選定的HCV抑制劑的固體組合物。在一個實施方案中，選定的HCV抑制劑在無定形固體分散體中配制，所述無定形固體分散體包含藥學上可接受的親水性聚合物并且優選包含藥學上可接受的表面活性劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包含HCV抑制劑的固體組合物本申請要求2011年12月29日提交的美國臨時專利申請系列號61/581，146和2012年5月11日提交的美國臨時專利申請系列號61/645,696的優先權，其全部內容通過引用并入本文中。專利
本專利技術涉及包含抗HCV化合物的固體組合物和使用該組合物治療HCV感染的方法。背景 丙型肝炎病毒(HCV)為RNA病毒，其屬于黃病毒科中的丙型肝炎病毒屬。在單個的、不間斷的開放閱讀框中，包膜HCV病毒體含有編碼所有已知的病毒特異性蛋白的正鏈RNA基因組。所述開放閱讀框包含大約9500個核苷酸并編碼約3000個氨基酸的單個的、大的多蛋白。所述多蛋白包括核心蛋白、包膜蛋白El和E2、膜結合蛋白p7和非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。HCV感染與進行性肝臟病理，包括硬化和肝細胞癌相關。慢性丙型肝炎可以采用與利巴韋林組合的聚乙二醇干擾素_α來治療。由于很多使用者遭受副作用，并病毒從身體中的消除通常是不充分的，因此仍然存在對功效和耐受性的顯著限制。因此，需要新藥物來治療HCV感染。專利技術概述 本專利技術的特征在于固體組合物，其包含(I)選自特拉匹韋(VX-950)、ΒΙ-201335、TMC-435 (TMC-435350)、vaniprevir (MK-7009)、MK-5172, asunaprevir (BMS-650032)、daclatasvir (BMS-790052)、丹諾普韋、setrobuvir (ANA-598)、tegobuvir (GS-333126 或GS-9190),GS-9451,mericitabine (R-4048)、IDX_184、filibuvir(PF-00868554)、PSI_7977、PS1-352938、BIT-225、波普瑞韋、GS-5885或GS-9256的HCV抑制劑(下文稱為“選定的HCV抑制劑”);(2)藥學上可接受的親水性聚合物；和任選地(3)藥學上可接受的表面活性劑。在一個方面，本專利技術的特征在于包含固體分散體的固體組合物，其中固體分散體包含(I)無定形形式的選定的HCV抑制劑、(2)藥學上可接受的親水性聚合物和(3)藥學上可接受的表面活性劑，其中選定的HCV抑制劑為特拉匹韋(VX-950)、B1-201335、TMC-435 (TMC-435350)、vaniprevir (MK-7009)、MK-5172, asunaprevir (BMS-650032)、daclatasvir (BMS-790052)、丹諾普韋、setrobuvir (ANA-598)、tegobuvir (GS-333126 或GS-9190)、GS-9451、mericitabine(RG-7128或R-4048)、IDX-184、filibuvir(PF-00868554)、PS1-7977、PS1-352938、BIT-225、波普瑞韋、GS-5885或GS-9256。可以但不限于將表面活性劑配制在固體分散體中或單獨地與固體分散體結合或混合。優選地，親水性聚合物具有至少50°C的Tg。更優選地，親水性聚合物具有至少80°C的Tg。高度優選地，親水性聚合物具有至少100°C的Tg。還可以使用Tg低于50°C的親水性聚合物，例如具有至少25°C的Tg的聚合物，和/或具有低于10的HLB值的表面活性劑。在本專利技術這個方面的一個實施方案中，親水性聚合物選自N-乙烯基內酰胺的均聚物、N-乙烯基內酰胺的共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚環氧燒(polyalkylene oxide)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖或多糖。合適的親水性聚合物的非限制性實例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇/聚乙烯基己內酰胺/聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物(例如，Soluplus)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素琥珀酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖或黃原膠、或其組合。在某些情況下，除了親水性聚合物之外還可以使用糖醇，或用糖醇替代親水性聚合物。在本專利技術的這方面的另一個實施方案中，所述表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷二醇脂肪酸單酯、蔗糖脂肪酸酯、或脫水山梨糖醇脂肪酸單酯。合適的表面活性劑的非限定性實例包括聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯(5蓖麻油(Cremophor EL; BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯(polyoxyethyleneglyceroloxystearate)如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40,也被稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(macrogolglycerol hydroxystearate))或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor RH 60)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨 糖醇單硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween 40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酯、PEG-200 二月桂酸酯、PEG-300 二月桂酸酯、PEG-400 二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯、PEG-300 二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯(例如，Lauroglycol FCC)、D-d -生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、或脫水山梨糖醇硬脂酸酯、或其組合。也可以使用其它合適的離子型或非離子型表面活性劑。在本專利技術這個方面的又一個實施方案中，固體分散體為無定形固體分散體。在又一個實施方案中，固體分散體為無定形固體分散體，其包含(I)選定的HCV抑制劑、(2)親水性聚合物和(3)表面活性劑。在另一個實施方案中，固體分散體為包含(I)選定的HCV抑制劑和(2)親水性聚合物的固體溶液。在又一個實施方案中，固體分散體為包含(I)選定本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種固體組合物，其包含HCV抑制劑，其選自特拉匹韋、BI?201335、TMC?435、vaniprevir、MK?5172、asunaprevir、daclatasvir、丹諾普韋、setrobuvir、tegobuvir、GS?9451、mericitabine、IDX?184、filibuvir、PSI?7977、PSI?352938、BIT?225、波普瑞韋、GS?5885或GS?9256，藥學上可接受的親水性聚合物，和任選地，藥學上可接受的表面活性劑。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.12.29 US 61/581,146;2012.05.11 US 61/645,6961.一種固體組合物，其包含 HCV 抑制劑，其選自特拉匹韋、B1-201335、TMC-435、vaniprevir、MK-5172、asunaprevir、daclatasvir、丹諾普韋、setrobuvir、tegobuvir、GS-9451、mericitabine、IDX-184、filibuvir、PS1-7977、PS1-352938、BIT-225、波普瑞韋、GS-5885 或 GS-9256， 藥學上可接受的親水性聚合物，和 任選地，藥學上可接受的表面活性劑。2.權利要求1的組合物，其包含固體分散體，所述固體分散體包括: 所述HCV抑制劑，和 所述聚合物。3.權利要求2的組合物，其中所述聚合物具有至少501:的Tg。4.權利要求3的組合物，其進一步包含所述表面活性劑。5.權利要求4的組合物，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：Y高，GGZ張，
申請(專利權)人：艾伯維公司，
類型：發明
國別省市：美國;US