本申請涉及治療和預防神經皮膚障礙，諸如通過復合性結節性硬化病(TSC)介導的神經皮膚障礙，例如結節性硬化癥和諸如通過1型神經纖維瘤病介導的結節性硬化癥的方法。本文所用的神經皮膚障礙包括通過復合性結節性硬化病(TSC)介導的障礙，例如結節性硬化癥和相關障礙和1型神經纖維瘤病和相關障礙。本申請還提供了用于治療神經皮膚障礙的雷帕霉素衍生物。
【技術實現步驟摘要】
結節性硬化癥治療本申請是中國專利申請200780004302.4的分案申請，原申請的申請日是2007年I月31日，專利技術名稱是“結節性硬化癥治療”。本申請涉及治療和預防神經皮膚障礙，諸如通過復合性結節性硬化病(TSC)介導的神經皮膚障礙，例如結節性硬化癥和諸如通過I型神經纖維瘤病介導的結節性硬化癥的方法。本文所用的神經皮膚障礙包括通過復合性結節性硬化病(TSC)介導的障礙，例如結節性硬化癥和相關障礙和I型神經纖維瘤病和相關障礙。I型神經纖維瘤病(NFl)和復合性結節性硬化病(TSC)代表了兩種神經皮膚障礙，其中受侵害的個體發生腫瘤的頻率增加。TSC為常染色體顯性疾病，其特征在于泛發性良性錯構瘤、癲癇、精神發育遲滯和孤獨癥。TSC與腫瘤抑制基因TSCl和TSC2中的突變相關。這兩種基因任一種中的突變導致TSC的臨床表現。常見的臨床癥狀包括癲癇發作、精神發育遲緩、孤獨癥、腎衰竭，面部血管纖維瘤和賁門橫紋肌瘤，且此外，許多受侵害個體在某些骨骼區域，特別是指和趾的骨(趾骨)中具有囊腫樣區域。特征性皮膚損害包括可能在嬰兒期過程中發生的膚色減退的邊界清楚的區域(色素沉著不足)和可能在大約4歲時開始在面頰和鼻部上出現的相對小的淡紅色結節。這些淡紅色損害最終擴大，彼此摻合(融合)并且發展成疣樣表現(皮脂腺腺瘤)。額外的皮膚損害也可能發生，包括皮膚色素沉著增加的扁平咖啡色區域(咖啡牛奶色素斑)；在指甲周圍或其下出現的良性纖維性結節(纖維瘤)；或在腰部上粗糙隆起的疣狀損害(鯊革斑)。 盡管TSC中的許多特征實際上為神經性的，但是腎功能障礙為該病的常見特征。大約70-80%的TSC患者發生腎血管肌脂肪瘤(AML)。AML為由包括平滑肌、血管和脂肪細胞在內的三種不同細胞類型組成的異種良性腫瘤。TSC患者還存在具有稱作淋巴管平滑肌增多癥(LAM)的肺病的破壞性形式的證據。LAM為獨特和罕見的囊性肺(肺)疾病，它主要侵害絕經前女性。隨時間的推移，肌細胞阻斷氣流、血液和淋巴液到達和離開肺，從而防止肺供氧至身體的其余部分。通常無癥狀的腎腫瘤還可以在具有LAM的患者中發現，例如臨床癥狀為呼吸困難(dysapnea)、慢性咳嗽、喘鳴、氣胸和胸痛。這些癥狀在LAM細胞遷移入肺時發生并且惡化，導致囊性實質破壞和進行性呼吸衰竭。LAM可以作為獨立的病癥發生(散發性LAM)或作為TSC的繼發性病癥發生(TSC-LAM)。AML為LAM(50%的患者出現)和TSC(70%的患者出現)的癥狀，并且在這兩種障礙之間不存在放射學、形態學或在AMLs之間的遺傳差別。據報導結節性硬化癥基因突變為淋巴管平滑肌增多癥(Iymphyangioleiomyomatosis) (LAM)的原因。在來自4位具有LAM的女性的血管肌脂瘤細胞和LAM細胞中發現了這些突變。這些突變不存在于正常的肺、腎或血細胞中，表明這些具有LAM的女性不具有遺傳病結節性硬化癥。鑒定這種結節性硬化癥與散發性LAM之間的遺傳關聯為LAM研究中的重要步驟。(例如，參見Mutations in the tuberous sclerosiscomplex gene TSC2are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis ；Carsillo,Astrinidis and Henske ；PNAS200097:6085-90)。部分TSC患者發生室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)，它們為一般無癥狀的緩慢進行性腫瘤，直到發生心室阻塞，從而導致威脅生命的急性腦積水。由于這些腫瘤的深部位置，所以手術切除是困難的并且通常與明顯的發病率相關。I型神經纖維瘤病(NF1, von Recklinghaus病)為人類中最常見的遺傳障礙之一。NFl因NFL基因中的突變導致。NFl影響皮膚、腦、眼、腎臟和身體的許多其它部分。NFl的特征在于在神經系統、肌肉、骨和皮膚中的發育改變，其中遍及整個身體形成神經纖維瘤(良性和惡性腫瘤/腫塊)，特別是在皮膚和腦中:NF1的表現包括神經纖維瘤形成(良性和惡性腫瘤/腫塊、神經膠質瘤,例如視覺軌跡神經膠質瘤,諸如遍及整個身體的低級神經膠質瘤，特別是在皮膚、腦、視覺軌跡、骨、皮膚色素沉著過度區域中，例如稱作，咖啡牛奶色素，斑的色素沉著斑(咖啡色胎記)、骨病、學習能力缺失、骨髓惡性腫瘤、高血壓和幾個器官系統中的并發癥。還涉及脊柱側凸(脊柱彎曲)。神經膠質瘤(原發性腦瘤)在腦或脊髓組織中開始。它們不會擴散至身體的其它區域，但可以在神經系統中擴散。神經膠質瘤可以為良性的(緩慢生長)或惡性的(快速生 長)。神經膠質瘤的類型例如包括:-星形細胞瘤，在稱作星形細胞的腦細胞中開始并且可以在腦的大部分中發生(并且偶然在脊髓中；它們最常用于腦的主要部分大腦；-室管膜瘤，它在室管膜中開始，即排列在腦中的通道的細胞，其中保護腦的專用流體(稱作腦脊髓液)形成并且儲存。它們為罕見的神經膠質瘤并且可以在腦或脊柱中的任何位置發現，但大部分發現于腦的主要部分大腦；-少突神經膠質瘤，它們為在稱作少突神經膠質細胞的腦細胞中開始的原發性腦瘤，所述的少突神經膠質細胞提供了對傳遞神經沖動的細胞的支持和營養。該腫瘤通常見于大腦；-混合性神經膠質瘤，它們為一種以上類型腦細胞，包括星形細胞，室管膜細胞和/或少突神經膠質細胞的細胞的腦瘤。最常見的混合性神經膠質瘤的位置在腦的主要部分大腦。類似于其它神經膠質瘤，它們可以擴散至腦的其它部分。低級神經膠質瘤為緩慢生長的。高級(惡性)神經膠質瘤生長得更為快速。IV級神經膠質瘤稱作膠質母細胞瘤，神經纖維瘤病還包括惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)(表現也稱作神經纖維瘤和許旺細胞瘤)，其為對良性軟組織腫瘤的惡性相應物。具有神經纖維瘤病例如NFl類的患者在較年輕時發生這類惡性許旺細胞瘤或神經性肉瘤。令人意外的是，已經發現某些雷帕霉素衍生物有效用于結節性硬化癥和NF-1模型，并且這類化合物易于治療神經皮膚障礙，其中受侵害的個體發生腫瘤的頻率增加，諸如結節性硬化癥和I型神經纖維瘤病，包括相關障礙。本專利技術在一個方面中提供了:1.1用于治療神經皮膚障礙的下式的化合物，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
用于治療腎血管肌脂肪瘤(ALM)、淋巴管平滑肌增多癥(LAM)、室管膜下和／或巨細胞星形細胞瘤(SEGAs)的40?O?(2?羥乙基)?雷帕霉素。
【技術特征摘要】
2006.02.02 GB 0602123.2;2006.02.22 GB 0603568.7;201.用于治療腎血管肌脂肪瘤(ALM)、淋巴管平滑肌增多癥(LAM)、室管膜下和/或巨細胞星形細胞瘤(SEGAs)的40-0-(2-羥乙基)-雷帕霉素。2.40-0-(...
【專利技術屬性】
技術研發人員：W·貝格，J·貝內代托，I·埃爾莫特，H·萊恩，D·勒布沃爾，W·塞勒斯，M·斯圖姆，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。