治療乳糖不耐受的方法技術

本文公開的是用于治療乳糖不耐受的方法，包括化合物，所述化合物可以是對PPARγ受體具有特異性或調節PPARγ受體。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】治療乳糖不耐受的方法相關的申請本申請要求2012年4月18日提交的EP12425073.9，和2012年7月18日提交的U.S.S.N61/672,931的優先權，通過引用將前述兩個專利文獻的全部并入本文。
技術介紹
乳糖酶蛋白質是在小腸絨毛尖端表達的二糖(β-半乳糖苷酶)，具有將乳糖水解成半乳糖和葡萄糖的能力。不充足的乳糖酶-根皮苷水解酶類(LPH)活性是負責乳糖不耐受/吸收不良，導致在乳糖攝入之后的腹瀉，腹部的疼痛或胃氣脹。原發性乳糖酶缺乏(或乳糖酶不持久或低乳糖)是乳糖不耐受的主要原因，由于在小腸中相對或絕對的不存在乳糖酶表達，存在于多種年齡兒童中和在不同種族群體中，約70％的世界的群體具有原發性乳糖酶缺乏。乳糖缺陷百分比根據種族性而變化，并且涉及飲食中乳產品的使用，所述使用達到至多北歐群體的20％，地中海歐洲(MediterraneanEuropean)群體的40％，非洲群體的80％，和亞洲群體的90％。用于乳糖不耐受的通常治療是乳糖排除(導致營養病損)或擴展方案例如使用乳糖缺乏乳或乳糖酶補充。已有報道2種特定的單多態性(SNP)核苷酸是與成人-類型低乳糖緊密相關的。在乳糖酶基因上游位置_13910(C_13910)的C是100％地與在芬蘭群體中乳糖酶非持久性相關的，并且在位置_22018(G_22018)的G是多于95％地與在芬蘭群體中乳糖酶非持久性相關的。在具有T_13910和A_22018的個體腸黏膜中LPHmRNA的SNP表達是高于在具有C_13910和G_22018的個體中所發現的，這暗示LPH基因的轉錄調節。但是，LPH基因的很多的調節保持未知。因此，需要的是有效試劑，其適用于治療乳糖不耐受和相關障礙。過氧化物酶體增生物激活的受體(PPARs)是細胞核激素受體超家族的成員，其是配體-激活的轉錄因子，其調節基因表達。PPARs在高等生物細胞分化的調節，發展和代謝中發揮作用。3類型的PPAR已被鑒定:在肝，腎，心和其它組織和器官中表達的α類型，例如在腦中表達的β/δ類型，和以3種形式：γ1，γ2，和γ3表達的γ類型。PPARγ受體已被認為與刺激角質形成細胞分化相關，和已經作為潛在的藥物靶標，所述靶標用于諸多疾病狀態，包括皮膚障礙例如銀屑病和特應性皮炎。專利技術概述本文公開內容通常涉及在有需要的患者中治療，改善或基本上預防乳糖不耐受的方法，包括將組合物給予至有需要的患者，所述組合物包括PPAR調節劑，例如PPARα，δ或γ，例如，PPARγ調節劑、例如，激動劑(諸如例如本文公開的化合物)。本文也提供的是，用于在有需要的患者中刺激乳糖基因表達的方法，包括將PPAR激動劑、例如，PPARα，δ或PPARγ激動劑給予至患者。本文也提供的是，用于在有需要的患者中，在乳糖攝入之后治療腹瀉，腹部的疼痛和/或胃氣脹(bloating)的方法，包括給予PPAR激動劑、例如PPARα，PPARδ，PPARγ激動劑。例如，本文提供的是，用于在攝入包括乳糖的組合物的患者中改善乳糖不耐受的方法，包括在所述攝入之前，與所述攝入基本上同時，或在所述攝入之后給予PPAR激動劑。附圖簡述圖1A描述了，在通過化合物34，1mM處理24小時之后，在同步化Caco2細胞中，在qPCR中，評價的基因表達。在微陣列中觀察到，12個上調的基因表達的證實。AQP12，OSTα和LZTS1的上調的表達沒有被證實。結果是表達為與參照相比的倍數(fold)(參照設定為值1)。圖1B描述，在通過化合物34，1mM處理24小時之后，在同步化Caco2細胞中，在qPCR中，評價的基因表達。在微陣列中觀察到，12個上調的基因表達的證實。AQP12，OSTα和LZTS1的上調的表達沒有被證實。結果是表達為相對表達。圖2A描述，在通過化合物34，1mM處理24小時之后，在同步化Caco2細胞中，在qPCR中，評價的基因表達。在微陣列中觀察到，所有15個上調的基因表達的證實。結果是表達為與參照相比的倍數(參照設定為值1)。圖2B描述，在通過化合物341mM處理24小時之后，在同步化Caco2細胞中，在qPCR中，評價的基因表達。在微陣列中觀察到所有15個上調的基因表達的證實。結果是表達為相對表達。圖3描述基因表達表達為刺激2的倍數，其是與刺激1微陣列結果相關的(r＝0.754，p＝0.0046)。圖4顯示，乳糖酶mRNA表達是由PPAR導致的。Caco-2細胞是被多種PPARγ和PPARα激動劑刺激。采用GraphPad軟件，使用非參數Mann-Whitney檢驗，分析統計學的不同。圖5：鑒定人乳糖酶基因啟動子(3000pb)的同向重復單位。DR1為粗體，并且DR2為粗體和以“AG”開始。也指明的是TATA盒，和小寫字母表示第一外顯子的開始。專利技術詳述現在將更具體地描述特征和公開內容的其它細節。在進一步說明書的本專利技術之前，在說明書，實施例和所附權利要求中采用的某些術語被匯集于此。應根據其他公開內容閱讀這些定義，和所述定義應被本領域技術人員所理解。除非另有說明，本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域普通技術人員通常理解的相同的含意。定義“治療”包括任何作用，例如，減輕，減少，調節，或消除，其導致病況，疾病，障礙等的改善。如本文使用的術語“烯基”意指不飽和的直鏈或支鏈烴，其具有至少一個碳-碳雙鍵，例如2-12，2-10，或2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別分別意指C2-C12烯基，C2-C10烯基，和C2-C6烯基。示例性烯基基團包括，但是不限于，乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，2-乙基己烯基，2-丙基-2-丁烯基，4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等如本文使用的術語“烷氧基”意指連結至氧的烷基基團(-O-烷基-)。示例性烷氧基基團包括，但是不限于，具有1-12，1-8，或1-6個碳原子的烷基，烯基或炔基的基團，其在本文中分別意指C1-C12烷氧基，C1-C8烷氧基，和C1-C6烷氧基。示例性烷氧基基團包括，但是不限于甲氧基，乙氧基等。同樣地，示例性“烯氧基”基團包括，但是不限于乙烯基氧基，烯丙氧基，丁烯氧基等。如本文使用的術語“烷基”意指飽和的直鏈或支鏈烴，例如1-12，1-10，或1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別意指C1-C12烷基，C1-C10烷基，和C1-C6烷基。示例性烷基基團包括，但是不限于，甲基，乙基，丙基、異丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基、異丁基，叔-丁基，戊基、異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，等。在某些實施方案中，烷基意指C1-C6烷基。在某些實施方案中，環烷基意指C3-C6環烷基。烷基，烯基和炔基基團可以，在某些實施方案中，是任選地被至少一個基團取代或間隔，所述基團選自烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，疊氮基，氨基甲酸酯，氨基甲酸根，氨本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于在有需要的患者中治療和/或改善乳糖不耐受或乳糖酶缺陷的方法，包括將PPAR激動劑化合物給予至所述患者。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.04.18 EP 12425073.9;2012.07.18 US 61/672,9311.2-甲氧基-3-(4’-氨基苯基)丙酸或其藥學上可接受的鹽或立體異構體在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中治療和/或改善乳糖不耐受或乳糖酶缺陷。2.2-甲氧基-3-(4’-氨基苯基)丙酸或其藥學上可接受的鹽或立體異構體在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中刺激乳糖酶基因表達。3.2-甲氧基-3-(4’-氨基苯基)丙酸或其藥學上可接受的鹽或立體異構體在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中，在乳糖攝入之后治療腹瀉，腹部的疼痛和/或...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·巴洛尼，S·貝林維亞，F·維蒂，
申請(專利權)人：諾格拉制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：愛爾蘭;IE