具有輸送生物活性物質(zhì)能力的合成小分子化合物及其應用。本發(fā)明專利技術(shù)之小分子化合物或其任何一種可藥用的鹽具有如下通式：；A，B和C為取代基；可以是但不限于氫、鹵素、C1-C4飽和烷基、C3-C6環(huán)烷基、O-C1-C4飽和烷基、O-C3-C6環(huán)烷基、OH、NH2、CN、NO2、CF3、NHCO(C1-C4飽和烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳環(huán)或C5-C9雜芳環(huán))或OCF3；D為O、NH，或CH2；E為羧酸基(COOH)，-CONHOH，四唑，OH，-SO3H；n為整數(shù)0,1,2,3,4,5,6。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種能將生物活性物質(zhì)（包括化學合成活性物質(zhì)）輸送至生物體內(nèi)的 小分子化合物及其應用。
技術(shù)介紹
具有生物活性的物質(zhì)可通過數(shù)種途徑輸送到生物體內(nèi)，但宄竟何種方法可以達到 輸送目的往往受制于輸送時的客觀條件。 大多數(shù)具有生物活性的物質(zhì)（如降鈣素、干擾素、胰島素、特殊的黏多糖、肝素、肝 素類似物等）的臨床常用給藥途徑為注射用溶液劑和凍干粉針劑，給藥途徑比較單一，且 頻繁給藥，患者順應性差。目前，此類物質(zhì)口服給藥的最大問題是機體的物理、化學和生物 學屏障影響其遞送。比如，蛋白質(zhì)類藥物是不可以采用口服方式給藥的，這主要是因為這類 藥在經(jīng)過消化道被吸收進入血循環(huán)以前，往往被強烈的胃酸水解或被胃腸道的多種消化酶 所降解，從而失去生物活性。幾乎所有天然多肽、蛋白質(zhì)、多糖、磷脂和類脂等都在腸胃中降 解成小單元而被腸道吸收。 因此，在設計具有生物活性的分子口服給藥途徑時就必需考慮這些客觀條件，使 用一些可行的方法來減少這類藥在腸胃中的降解。 常用的方法是使用促滲劑，如表面活性劑、脂肪酸或膽鹽，增加粘液層和上皮細胞 層的通透性，擴大細胞間隙。最常用的口服吸收促進劑是膽鹽和脂肪酸，也有人使用水楊酸 鈉。該類物質(zhì)的最大缺點是無選擇性地作用于脂質(zhì)表面而可能使所有小腸內(nèi)容物成分包括 各種毒素和生物病原體進入血液，也有潛在的細胞膜溶解和局部炎癥等毒性；幾乎所有多 肽藥物和黏膜傳遞都需要促滲劑，其種類繁雜，存在問題是如何降低刺激作用以及長期使 用是否影響上皮完整性，給黏膜造成直接損傷，故其在臨床上的應用受到限制。 應用蛋白酶抑制劑可阻止胃腸消化酶對胰島素等的破壞，常用的酶抑制劑有甘膽 酸鈉、卡莫司他甲磺酸鹽、桿菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制劑等，前3種效果較佳，主要影響 蛋白酶集中的大腸段的吸收。但酶抑制劑在顯著提高蛋白多肽類藥物口服給藥生物利用度 的同時，也會帶來很多不良反應。即使忽略其全身性不良反應，它還會對胃腸道內(nèi)營養(yǎng) 蛋白的消化吸收產(chǎn)生影響，對胃腸道蛋白酶的抑制作用產(chǎn)生反饋調(diào)節(jié)，從而刺激酶分泌， 長期治療還會導致脾臟肥大和增生；酶抑制劑在腸道內(nèi)還易被稀釋，因此使用量就必然加 大，而使用量過大可導致各種系統(tǒng)的毒性反應。 通過調(diào)整緊密連接的通透性，可以提高大分子藥物在細胞間隙的通過率，但結(jié)果 表明，很多物質(zhì)雖然能松弛緊密連接，顯著提高藥物在細胞間隙的透過性，卻同時出現(xiàn)安 全性問題。緊密連接一旦被打開，除了藥物能夠通過，一些在消化道中有毒或有害的蛋白 也會通過。因為很多生物藥均用于慢性病治療，長期吸收有害蛋白是這一途徑必須關(guān)注的 問題。 對大分子藥物的理化性質(zhì)進行修飾，通過制備前藥或類似物的方法，可以避免蛋 白酶或消化道內(nèi)其他酶對多肽蛋白類藥物的降解。例如，親脂化將藥物與一個脂溶性化合 物以共價或非共價的形式結(jié)合，增加多肽蛋白類藥物的脂溶性，或與聚乙二醇（PEG)結(jié) 合，會增加藥物的水溶性，可保護藥物免受消化系統(tǒng)蛋白酶的降解。前體藥物的應用在很 大程度上拓寬了蛋白多肽藥物的應用范圍，但修飾劑呈現(xiàn)多種聚合，選擇性不夠高，修飾 后的藥物Mr分布寬、活性低、穩(wěn)定性有時不夠理想成為突出問題；加之其結(jié)構(gòu)復雜性和缺 乏有效合成工藝，均是瓶頸。 利用轉(zhuǎn)運-載體分子，將其與多肽蛋白藥物結(jié)合，從而被消化道中內(nèi)源性的細 胞-轉(zhuǎn)運系統(tǒng)所識別，可以提高多肽蛋白類藥物的口服生物利用度，這種轉(zhuǎn)運原理與細胞 膜上的載體介導和受體調(diào)控性的細胞內(nèi)吞作用有關(guān)，能夠特異性地識別介導或內(nèi)吞與大 分子藥物連接的配體，從而達到對大分子藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。比如，將藥物與某種二肽結(jié)合， 這種二肽能被細胞膜上的肽-內(nèi)流載體所識別介導，從而實現(xiàn)目標大分子的跨膜轉(zhuǎn)運，使 大分子藥物的口服生物利用度提高。外排載體，比如P糖蛋白，能嚴重影響一些大分子藥 物，如多肽的口服吸收，因此，采用P糖蛋白抑制劑，可能會在一定程度上增加對P糖蛋白 底物的口服吸收。不過，總體上講，細胞膜載體的識別介導只能實現(xiàn)一些分子量相對較小 的分子的跨膜轉(zhuǎn)運。相反，受體調(diào)控的細胞內(nèi)吞機制卻基本不受分子大小的影響。 細胞穿透性多肽（CPP)可能是通過與目標物質(zhì)進行雜合，從而幫助小分子、大分 子、脂質(zhì)體和納米粒等，透過細胞或組織。有研宄認為，CPP的作用機制可能是通過直接干 擾細胞膜的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)或細胞內(nèi)吞作用，將被傳送的物質(zhì)遞送到細胞質(zhì)內(nèi)。但到目 前為止，對CPP遞送方法的研宄還缺乏足夠的體內(nèi)數(shù)據(jù)支持，它們在治療過程中對藥物的 遞送機制和作用也不明確。 微粒載體遞送系統(tǒng)能夠保護容易失活的大分子藥物在消化道劇烈的環(huán)境中，免 受酶系統(tǒng)的代謝和降解。在不加入促滲劑的情況下，某些微粒載體能夠被上皮細胞所吸 收，或被淋巴組織中的Peyer氏結(jié)（Peyer' s Patch)所吸收。目前已開發(fā)出基于水凝膠、 納米粒、微球，以及脂質(zhì)類（比如微乳，脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)納米粒）等的高分子微粒載藥 系統(tǒng)，并用于大分子藥物的口服遞送。但在這些微粒載體遞送系統(tǒng)中，脂質(zhì)類藥物遞送系 統(tǒng)對于親水性大分子藥物，不能達到較高的包封率。另外，它們在消化道中的穩(wěn)定性較 差。普通的脂質(zhì)體和微乳基本無法滿足親水性大分子藥物的口服遞送。 盡管一些改進型的脂質(zhì)類載體，比如經(jīng)病毒糖蛋白包裹的致融類脂質(zhì)體，或粘附 性高分子材料包衣的脂質(zhì)體，雖然它們顯著提高了親水性大分子藥物在小腸中的吸收，但 總體上講，固體微粒比脂質(zhì)類載體，在大分子藥物的口服遞送中更具優(yōu)勢。
技術(shù)實現(xiàn)思路
要解決的技術(shù)問題：本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提供一種 能將生物活性物質(zhì)有效輸送至生物體內(nèi)的小分子化合物及其應用。 技術(shù)方案：本專利技術(shù)之小分子化合物為具有下列通式的小分子化合物或其任何一種 可藥用的鹽： 所述通式中：【主權(quán)項】1. 能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物，其特征在于，它是具有下列通式的小分 子化合物或其任何一種可藥用的鹽： I所述通式中： A，B和C為取代基；A、B、C包括氫、鹵素、C1-C4飽和烷基、C 3-(：6環(huán)烷基、O-C「(；飽和 烷基、〇-(：3-(：6環(huán)烷基、0H、NH 2、CN、NO2、CF3、NHCO (C1-C4飽和烷基、C 3-C6環(huán)烷基、C 6-C1Q芳環(huán) 或C5-C9雜芳環(huán)）或OCF 3; D 為 0、ΝΗ，或 CH2; E 為羧酸基（C00H )，-C0NH0H，四唑，0H，-SO3H ; η 為整數(shù) 0, 1，2, 3, 4, 5, 6。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物，其特征在于，為 以下所列的一種或多種小分子化合物：3. 根據(jù)權(quán)利要求權(quán)利要求1或2所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成 的制劑，其特征在于，所述制劑含有一種或兩種以上具有生物活性的物質(zhì)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，所述制劑的pH值為2、3、4、5、6、7或8。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，所述制劑為液體、含有固體的懸浮液或固體。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，所述具有生物活性的物質(zhì)為蛋白質(zhì)、多肽、多糖、維生素、稀有金屬或小分子本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物，其特征在于，它是具有下列通式的小分子化合物或其任何一種可藥用的鹽：I所述通式中：A?，B和C為取代基；A、B、C包括氫、鹵素、C1?C4飽和烷基、C3?C6環(huán)烷基、O?C1?C4飽和烷基、O?C3?C6環(huán)烷基、OH、NH2、CN、NO2、CF3、NHCO(C1?C4飽和烷基、C3?C6環(huán)烷基、C6?C10芳環(huán)或C5?C9雜芳環(huán))或OCF3；D?為O、NH，或CH2；???????E?為羧酸基(COOH?)，?CONHOH，四唑，OH，?SO3H；??????n為整數(shù)0,1,2,3,4,5,6。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王彥軍，
申請(專利權(quán))人：蘇州維泰生物技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32
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