一種納米凝膠、其制備方法和抗腫瘤納米凝膠載藥體系及其制備方法技術

本申請提供了一種納米凝膠及其制備方法，該方法在苯硼酸類引發劑和嗎啉類引發劑存在下，將L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯-N-環內酸酐在有機溶劑中進行反應，得到反應液；將所述反應液與L-胱氨酸-N-環內酸酐及L-苯丙氨酸-N-環內酸酐混合后反應，得到納米凝膠；其包括苯硼酸基團、嗎啉基團、谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節、苯丙氨酸鏈節和胱氨酸鏈節；所述納米凝膠通過二硫鍵形成交聯網絡結構。本發明專利技術提供了一種抗腫瘤納米凝膠載藥體系及其制備方法。該載藥顆粒表面帶有苯硼酸與嗎啉基團，促進腫瘤靶向和內吞。本發明專利技術通過二硫鍵交聯形成納米凝膠結構，在腫瘤部位靶向富集以及內吞后，該載藥顆粒可以快速釋放藥物，達到抑制腫瘤的效果。

【技術實現步驟摘要】
一種納米凝膠、其制備方法和抗腫瘤納米凝膠載藥體系及其制備方法
本專利技術涉及高分子藥物載體
，尤其涉及一種納米凝膠、其制備方法、抗腫瘤納米凝膠載藥體系及其制備方法。
技術介紹
當前，腫瘤已經成為威脅人類健康的最嚴重的疾病之一。臨床上常用的惡性腫瘤治療手段有化學治療、放射治療和手術治療等，其中，化學治療是利用化學藥物治療癌癥，是最常用和重要的治療途徑。但臨床上所用的抗腫瘤藥物在應用中有諸多的缺陷，如水溶性及穩定性差，藥物毒副作用大。為了解決這些問題，可將抗腫瘤藥物與藥物載體結合，以改善藥物的水溶性和穩定性；并且可以設計出智能化的藥物載體，對抗腫瘤藥物進行控制釋放，從而減小藥物對正常組織的毒副作用，充分發揮藥物的功效。
技術實現思路
有鑒于此，本申請提供一種納米凝膠、其制備方法和抗腫瘤納米凝膠載藥體系及其制備方法，本專利技術提供的抗腫瘤納米凝膠載藥體系能促進腫瘤靶向和內吞，可以快速釋放藥物，達到抑制腫瘤的效果。本專利技術提供一種納米凝膠，包括苯硼酸基團、嗎啉基團、谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節、苯丙氨酸鏈節和胱氨酸鏈節；所述納米凝膠通過二硫鍵形成交聯網絡結構；所述納米凝膠為聚氨基酸類材料。優選地，所述納米凝膠包括：聚谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節和與所述聚谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節交聯的聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚鏈節；所述苯硼酸基團和嗎啉基團均存在于納米凝膠的表面。優選地，所述谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節的數量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(5～50)：1；所述苯丙氨酸鏈節的數量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(2～50)：1；所述胱氨酸鏈節的數量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(2～50)：1。優選地，所述納米凝膠的分子量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(3000～10000)：1。本專利技術提供一種納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：在苯硼酸類引發劑和嗎啉類引發劑存在下，將L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯-N-環內酸酐在有機溶劑中進行反應，得到反應液；將所述反應液與L-胱氨酸-N-環內酸酐及L-苯丙氨酸-N-環內酸酐混合，進行反應，得到納米凝膠；所述納米凝膠包括苯硼酸基團、嗎啉基團、谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節、苯丙氨酸鏈節和胱氨酸鏈節；所述納米凝膠通過二硫鍵形成交聯網絡結構；所述納米凝膠為聚氨基酸類材料。優選地，所述苯硼酸類引發劑具有式1結構：所述嗎啉類引發劑具有式2結構：式1中，x選自0～3的整數；式2中，y選自1～5的整數。優選地，將所述反應液與L-胱氨酸-N-環內酸酐及L-苯丙氨酸-N-環內酸酐混合，進行反應后，將得到的溶液與乙醚混合，依次經過濾和真空干燥，得到納米凝膠。與現有技術相比，本專利技術提供的納米凝膠包括苯硼酸基團、嗎啉基團、谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節、苯丙氨酸鏈節和胱氨酸鏈節；并通過二硫鍵形成交聯網絡結構；所述納米凝膠為聚氨基酸類材料。本專利技術提供的納米凝膠可作為抗腫瘤藥物的載體，形成智能靶向于腫瘤細胞的智能納米凝膠載藥顆粒。在本專利技術實施例中，該載藥顆粒表面帶有苯硼酸與嗎啉基團，可以靶向于唾液酸基團過度表達的腫瘤細胞，且在腫瘤組織pH值條件下轉變為正電荷，從而促進腫瘤靶向和內吞。并且，本專利技術通過二硫鍵交聯形成納米凝膠結構，在腫瘤部位靶向富集以及內吞后，該載藥顆粒可以快速釋放藥物，達到抑制腫瘤的效果。其次，該載藥顆粒具有寡聚乙二醇的外殼，可以抗血液蛋白吸附，從而延長血液循環時間。此外，本專利技術提供的納米凝膠主要以生物可降解的氨基酸基團和寡聚乙二醇為結構單元，生物相容性好，在體內可降解，且降解產物對人體無害，具有相當好的應用前景。本專利技術提供一種抗腫瘤納米凝膠載藥體系，包括：納米凝膠和負載在所述納米凝膠上的抗腫瘤藥物；所述納米凝膠為上文所述的納米凝膠。優選地，所述抗腫瘤藥物選自阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、硼替佐米、喜樹堿和紫草素中的任意一種。本專利技術還提供一種抗腫瘤納米凝膠載藥體系的制備方法，包括以下步驟：將納米凝膠和抗腫瘤藥物溶解于溶劑中，加水后，依次經攪拌、透析和凍干，得到抗腫瘤納米凝膠載藥體系；所述納米凝膠為上文所述的納米凝膠。與現有技術相比，本申請提供的抗腫瘤納米凝膠載藥體系主要由上文所述的納米凝膠與抗腫瘤藥物組成。在本專利技術中，所述納米凝膠帶有苯硼酸靶向性和嗎啉基團以及具有還原響應性，使得抗腫瘤納米凝膠載藥體系能促進腫瘤靶向和內吞，可以快速釋放藥物，達到抑制腫瘤的效果。附圖說明為了更清楚地說明本專利技術實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本專利技術的實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據提供的附圖獲得其他的附圖。圖1為實施例15所制備的納米凝膠的核磁共振氫譜圖；圖2為實施例15所制備的納米凝膠的紅外光譜譜圖；圖3為實施例15所制備的納米凝膠的透射電鏡圖；圖4為實施例29所制備的納米凝膠載藥體系的藥物釋放曲線；圖5為實施例29所制備的納米凝膠載藥體系的細胞毒性試驗結果；圖6為實施例29所制備的納米凝膠載藥體系的腫瘤抑制曲線。具體實施方式下面將結合本專利技術實施例中的附圖，對本專利技術實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本專利技術一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本專利技術中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本專利技術保護的范圍。本專利技術提供了一種納米凝膠，包括苯硼酸基團、嗎啉基團、谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節、苯丙氨酸鏈節和胱氨酸鏈節；所述納米凝膠通過二硫鍵形成交聯網絡結構；所述納米凝膠為聚氨基酸類材料。腫瘤細胞由于其快速地增值，會表現出與正常細胞不同的性質，如較低的腫瘤部位pH值，細胞表面過度表達的糖蛋白，細胞內過度表達的酶和細胞內的高谷胱甘肽濃度。這些特異性為本申請設計得到智能的抗腫瘤藥物載體提供了基礎，本申請提供的納米凝膠可作為抗腫瘤藥物的載體，形成智能靶向于腫瘤細胞的智能納米凝膠載藥顆粒。本專利技術提供的納米凝膠包括苯硼酸基團，所述苯硼酸基團即主體結構為苯硼酸的基團，可由苯硼酸類引發劑形成。在本專利技術實施例提供的納米凝膠中，所述苯硼酸基團在納米凝膠表面，可以與腫瘤細胞表面的過度表達的糖蛋白中的唾液酸基團進行特異性的結合，從而達到靶向識別腫瘤細胞的效果。在本專利技術的實施例中，所述苯硼酸類引發劑優選具有式1結構：式1中，x可選自0～3的整數。本專利技術對苯硼酸上取代基的位置沒有特殊限制；具體的，所述苯硼酸類引發劑可具有式101、式102、式103或式104結構：本專利技術提供的納米凝膠包括嗎啉基團，所述嗎啉基團即主體結構為嗎啉的基團，可由嗎啉類引發劑形成。在本專利技術提供的納米凝膠中，所述嗎啉基團在納米凝膠的表面，可使納米凝膠在腫瘤組織pH值條件下顯正電性而轉變為正電荷，表面帶有正電荷的納米粒子容易被細胞內吞。在本專利技術的實施例中，所述嗎啉類引發劑優選具有式2結構：式2中，y可選自1～5的整數。具體的，所述嗎啉類引發劑可具有式201、式202、式203或式204結構：本專利技術提供的納米凝膠包括谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節，所述谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節即主體結本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種納米凝膠，包括苯硼酸基團、嗎啉基團、谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節、苯丙氨酸鏈節和胱氨酸鏈節；所述納米凝膠通過二硫鍵形成交聯網絡結構；所述納米凝膠為聚氨基酸類材料。

【技術特征摘要】
1.一種納米凝膠，其特征在于，所述納米凝膠為聚氨基酸類材料，包括聚谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節和聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚鏈節，所述聚谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節與聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚鏈節通過二硫鍵交聯而形成交聯網絡結構；所述納米凝膠還包括苯硼酸基團和嗎啉基團，所述苯硼酸基團和嗎啉基團均存在于納米凝膠表面。2.根據權利要求1所述的納米凝膠，其特征在于，所述谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節的數量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(5～50)：1；所述聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚鏈節中苯丙氨酸鏈節的數量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(2～50)：1；所述聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚鏈節中胱氨酸鏈節的數量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(2～50)：1。3.根據權利要求1所述的納米凝膠，其特征在于，所述納米凝膠的分子量與苯硼酸基團和嗎啉基團的分子個數總和之比為(3000～10000)：1。4.一種納米凝膠的制備方法，包括以下步驟：在苯硼酸類引發劑和嗎啉類引發劑存在下，將L-谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯-N-環內酸酐在有機溶劑中進行反應，得到反應液；將所述反應液與L-胱氨酸-N-環內酸酐及L-苯丙氨酸-N-環內酸酐混合，進行反應，得到納米凝膠；所述納米凝膠為聚氨基酸類材料，包括聚谷氨酸寡聚乙二醇單甲醚酯鏈節和聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚...

【專利技術屬性】
技術研發人員：丁建勛，陳進進，莊秀麗，陳學思，
申請(專利權)人：中國科學院長春應用化學研究所，
類型：發明
國別省市：吉林;22