一種治療乳房疾病的外用藥組合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種含有他莫昔芬和促透皮吸收劑制成適宜皮膚用藥劑型，用于預防乳腺癌，治療乳腺癌、乳腺增生病、乳痛癥組合物及其制備方法。本發明專利技術組合物同時提供治療乳房疾病一種新的給藥途徑，由皮膚局部給藥，直接作用病變部位，不僅能使病癥盡快消除，而且避免了長期口服給藥全身吸收所引起的許多副作用，如對消化系統、生殖和泌尿系統、肝臟、眼睛、毛發的副作用。特別是降低引起子宮內膜增殖、子宮息肉及子宮內膜癌的危險性。本發明專利技術具有療效顯著、見效快、毒副作用小、使用方便等突出優點。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種包含他莫昔芬的外用藥組合物及其制備方法，該組合物用于預防乳腺癌、治療乳腺癌、乳腺增生病、乳痛癥。
技術介紹
他莫昔芬(Tamoxifen)是一種具有下式結構的化合物 其化學名稱為(Z)-N，N-二甲基-2--乙胺。乳房疾病是一類常見病、多發病。例如乳腺增生病的發病率占乳房疾病的首位，在城市婦女中有10％～15％的人可能在絕經前發生此病。乳腺增生病患者中，有一部分可能發生惡變而成乳腺癌。其發病率比健康婦女高1.4～1.5倍。特別是近年來，乳腺癌的發病逐年升高，已成為女性惡性腫瘤的第一位。關注乳房疾病已成為各國醫藥工作者的重要課題。他莫昔芬為乳腺癌的預防和治療藥物已眾所周知。近年來，用他莫昔芬治療乳腺增生病、乳痛癥也有較好的療效。目前用他莫昔芬治療乳腺疾病均為口服片劑，經全身吸收用藥，并且用藥時間較長。例如治療乳腺增生病需要用藥3個月；預防乳腺癌需要連續服藥5年。因此，他莫昔芬的副作用引起了人們的日益重視。他莫昔芬常見的副作用有停經、熱潮紅、陰道出血或分泌物增多及外陰瘙癢；惡心、嘔吐、腹瀉；頭痛、頭暈、體重增加；偶見有體液滯留、脫發、血小板減少、肝酶升高；罕見有角膜改變、白內障及視網膜病癥；停經婦女偶有囊腫性卵巢腫脹發生；極罕見脂肪肝、膽汁淤滯及肝炎。特別是長期服用他莫昔芬有引起子宮內膜增殖、子宮內膜息肉及子宮內膜癌瘤的危險性。這種危險性比不使用他莫昔芬的婦女高出5倍。因此，降低服用他莫昔芬的副作用是急待解決的問題。他莫昔芬外用組合物已有報道，例如用他莫昔芬配制成軟膏或洗劑用于銀屑病的治療。迄今為止，還沒有用他莫昔芬作為活性成份的外用藥組合物治療乳房疾病的報道。
技術實現思路
本專利技術的發現者經過藥學試驗成功地制備出用他莫昔芬和促透皮吸收劑制成適合皮膚用藥的組合物。發現者經過毒理學試驗表明本組合物對皮膚無毒性、無刺激性、無致敏性、使用安全。發現者經過臨床研究試驗表明本組合物經皮膚給藥治療乳房疾病有顯著療效，極少有局部不良反應，未見有對消化系統、生殖和泌尿系統、肝臟、眼睛、毛發的副作用。本專利技術實現了通過皮膚用藥避免口服他莫昔芬所產生的副作用，降低了長期服用的危險性。具體實施例方式本專利技術是通過以下方式實現的本專利技術的治療乳腺疾病組合物包括他莫昔芬或它的一種鹽或它的衍生物作為主要活性成分或唯一活性成分和促透皮吸收劑、以及皮膚用藥的賦形劑。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述他莫昔芬的例子包括他莫昔芬、它的種鹽類枸櫞酸他莫昔芬、葡萄糖酸他莫昔芬、它的衍生物3羥基他莫昔芬。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述促透皮吸收劑為月桂氮卓酮、二甲亞砜。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述皮膚用藥的賦形劑包括常用基質、保濕劑、表面活性劑、防腐劑、透皮貼劑材料。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述常用基質為凡士林、石蠟、液體石蠟、硅油、硬脂酸、蜂蠟、羊毛脂、單硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹脂、纖維素及其衍生物、藥膜樹脂、白及膠、明膠、玉米沅、火棉、藻酸鹽、帕洛沙姆、瓊脂、卡波姆、三乙醇胺、環糊精、聚氧乙烯、脂肪油、膠體硅、乙醇、丙二醇、丙酮、異丙醇、1，3丁二醇。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述保濕劑為甘油、甘露醇、山梨醇。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述防腐劑為氯芐烷胺、溴芐烷胺、氯代丁醇、羥苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸鈉。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述表面活性劑為聚山梨醇酯、失水山梨醇酯。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述PH調節劑為氫氧化鈉、鹽酸、乙酸。本專利技術的治療乳腺疾病組合物中所述透皮貼劑材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物、鋁箔-聚乙烯復合膜、防粘紙、丙烯酸或聚異丁烯壓敏膠、硅橡膠和聚乙二醇。本專利技術的治療乳腺疾病組合物可以是由下述重量百分比的原料制備他莫昔芬的用量可以是0.1％～10％，優選量為1％～3％。促透皮吸收劑的用量可以是1％～10％，優選量為2％～4％。皮膚用藥的賦形劑包括常用基質、溶劑、保濕劑、表面活性劑、防腐劑、PH調節劑、透皮貼劑材料的用量可按常規皮膚用藥的用量范圍來確定。本專利技術的治療乳腺疾病組合物可以在常規皮膚用藥的PH值范圍內使用。一般調節PH值到3.0～9.0，優選PH值到6.0～8.0。本專利技術的治療乳腺疾病組合物的制備方法是將他莫昔芬、促透皮吸收劑和皮膚用藥的賦形劑包括常用基質、溶劑、保濕劑、表面活性劑、防腐劑混合配制，并調節PH值，可得到本專利技術的產品。本專利技術的治療乳腺疾病組合物可以制成的劑型包括溶液劑、酊劑、洗劑、搽劑、噴霧劑、懸浮液、乳劑、軟膏劑、霜劑、涂膜劑、凝膠劑、透皮貼劑、控釋透皮貼劑。本專利技術的治療乳腺疾病組合物可以進一步包含適量的各種他莫昔芬以外的治療成分，只要本專利技術的優點不被破壞。本專利技術的治療乳腺疾病組合物是通過皮膚局部給藥使用，預防乳腺癌、治療乳腺癌、乳腺增生病、乳痛癥，每天用藥1～3次。以下實驗將進一步說明本專利技術。實驗1 皮膚急性毒性實驗通過對動物完整皮膚和破損皮膚一次接觸他莫昔芬凝膠后，觀察所產生的毒性反應。取12只家兔，雌雄各半，隨機分為3組，每組4只，分別為賦形劑組，他莫昔芬凝膠低劑量組(為臨床使用濃度)和他莫昔芬凝膠高劑量組(為臨床使用濃度的4倍)。給藥前24h，在家兔右側背部用20％硫化鈉脫毛150cm2，分別涂受試物各1g，作用24h后，洗去受試物，連續觀察去受試物后1、24、48、72小時至第7天家兔的行為、活動、皮毛光澤、飲食和體重等中毒癥狀，如有死亡動物，及時尸檢。如完整皮膚試驗表明無毒性反應時，在家兔左側背部脫毛150cm2，備皮后用消毒針劃#形傷痕，以剌傷表皮不剌傷真皮，輕度滲血為宜，立即涂藥，觀察指標同上，并與賦形劑對照組比較。試驗結果表明完整皮膚組與破損皮膚組動物的行為、活動、皮毛光澤、飲食和體重均表現正常，未見有任何中毒癥狀，觀察14天內無動物死亡，見下表。表 他莫昔芬凝膠皮膚急性毒性試驗(g，X±SD，n＝4) 與對照組比較，均為P＞0.05試驗結論他莫昔芬凝膠臨床劑量和其4倍臨床劑量外用在白色家兔的完整和破損皮膚上，均未引起急性毒性反應。實驗2 皮膚多次刺激性實驗觀察動物皮膚多次接觸他莫昔芬凝膠后所產生的局部刺激反應。試驗采用同體左右側自身對比法，將6只家兔隨機分為2組，每組3只，用20％硫化鈉在家兔背部脊柱兩側去毛，分別去毛2塊，每塊150cm2。完整皮膚試驗動物檢查去毛區皮膚無損傷；破損皮膚試驗動物在去毛后用消毒針劃#形傷痕，以剌傷表皮不剌傷真皮，輕度滲血為宜。于動物左側脫毛區分別涂他莫昔芬凝膠1倍和4倍藥物各1g；右側脫毛區涂賦形劑1g。每種受試物涂膜面積為50cm2與脫毛區接觸，每區間隔保持距離，并分別用隔水紙和膠布固定。每只動物分籠飼養，藥物每天涂一次，作用24h后，洗去藥物，用溫水洗凈再涂藥，連續7天，末次涂藥24h后洗去藥物，用溫水洗凈，觀察1周涂抹部位有無紅斑和水腫等情況，記錄各時日評分值及恢復情況和時間，對皮膚刺激性強度進行評價。他莫昔芬凝膠對家兔皮膚多次刺激試驗結果，見下表。表 他莫昔芬凝膠對家兔多次皮膚刺激反應評分結果 皮膚多次刺激試驗結果表明，他莫昔芬凝膠受試物與賦形劑對照對完整皮膚和破損皮膚第七天平均反應值均小于0.4，顯無刺激性。實驗本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種治療乳房疾病的外用組合物，其特征在于包含他莫昔芬或其鹽或其衍生物作為活性成份和促透皮吸收劑制成的一種供皮膚用藥劑型。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：張怡，葉凡，張若飛，
申請(專利權)人：張怡，
類型：發明
國別省市：41[中國|河南]