羧甲基哌啶衍生物制造技術

本發明專利技術提供在預防或治療與抗腫瘤藥相關的惡心和嘔吐中有用的新化合物，該化合物具有NK1受體拮抗作用，并且與阿瑞匹坦相比對CYP3A4的抑制作用在更大程度上減弱。具體地，本發明專利技術涉及由式(I)表示的羧甲基哌啶衍生物或其可藥用鹽。在該式中，環A為苯環等，環B為吡啶環等，R1為C1?6烷基或C1?6烷氧基，R2和R3為氫原子或甲基，并且n表示從0到5的整數。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及可用作藥劑的羧甲基哌啶衍生物。更具體地，本專利技術涉及羧甲基哌啶衍生物或其可藥用鹽，其具有物質P/神經激肽1(NK1)受體拮抗作用，并且其可用作癌癥化療誘導的惡心和嘔吐(CINV)等的預防或治療藥。
技術介紹
當位于延髓的外側網狀結構中的嘔吐中樞受到刺激時，CINV發生。延髓的最后區和孤束核含有NK1受體，并且據信NK1受體與嘔吐緊密相關。抗腫瘤劑的施用促進從在消化道中的腸嗜鉻細胞分泌血清素，并且血清素通過在消化道中的5-羥色胺3(5-HT3)受體直接刺激嘔吐中樞。同樣，當血清素通過位于第四腦室的最后區的化學感受器觸發區(CTZ)刺激嘔吐中樞時，惡心和嘔吐發生。像血清素一樣，物質P在消化道中的EC細胞中被發現，并且其分泌被抗腫瘤劑的施用所促進。近來，已揭示物質P通過在CTZ中的NK1受體或通過結合至在中樞神經系統中的NK1受體而誘發嘔吐，因此NK1受體作為開發止吐藥的靶點已經獲得關注(非專利文獻1)。阿瑞匹坦是世界上第一個選擇性NK1受體拮抗劑，其被認可為用作與抗腫瘤劑的施用相關的惡心和嘔吐的預防藥。關于阿瑞匹坦的作用機理，據信阿瑞匹坦選擇性地抑制物質P和中樞神經系統中的NK1受體的結合——誘發CINV的途徑之一，由此預防CINV。阿瑞匹坦已經作為CINV的預防藥被銷售(非專利文獻2)。已知阿瑞匹坦被細胞色素P450(CYP)3A4代謝。此外，已知阿瑞匹坦具有對CYP3A4的劑量依賴抑制作用，CYP3A4的誘導作用和CYP2C9的誘導作用。因此，阿瑞匹坦可能引起與抑制或誘導CYP3A4的藥劑、或者由CYP3A4或CYP2C9代謝的藥劑的藥物間相互作用。例如，據報道阿瑞匹坦對CYP3A4的抑制作用有時抑制地塞米松的代謝，因此當地塞米松與阿瑞匹坦組合使用時劑量應該被調整(非專利文獻3)。因此，當使用阿瑞匹坦時，應該充分注意基于阿瑞匹坦的CYP3A4抑制作用的藥物間相互作用。因為上述原因，在CINV的預防或治療中需要具有更少的藥物間相互作用的新型NK1受體拮抗劑。已知具有NK1受體拮抗作用的化合物如卡索匹坦、奈妥匹坦、依洛匹坦、羅拉匹坦、維替匹坦、沃伏匹坦等。然而，據報道卡索匹坦具有對CYP3A4的抑制作用并且由于該作用而引起藥物間相互作用(非專利文獻4)。作為癌癥化療誘導的惡心和嘔吐的預防藥，在美國和歐洲已經進行了卡索匹坦的臨床試驗；然而，在申請后其開發被中止。作為癌癥化療誘導的惡心和嘔吐的預防藥，奈妥匹坦正在被開發；然而，據報道奈妥匹坦對CYP3A4具有抑制作用并且由于該作用而導致藥物間相互作用(非專利文獻5)。在美國已經進行了依洛匹坦作為癌癥化療誘導的惡心和嘔吐的預防藥的臨床試驗；然而，其開發被中止。在歐洲已經進行了沃伏匹坦作為癌癥化療誘導的惡心和嘔吐的預防藥的臨床試驗；然而，其開發被中止。上述化合物中的許多的結果是被中止。在專利文獻1～16中記載了聲稱具有NK1受體拮抗作用的吡啶衍生物。此外，在專利文獻17和18中記載了吡啶衍生物的前藥。然而，在上述文獻中沒有記載本專利技術的羧甲基哌啶衍生物。引用列表專利文獻專利文獻1：美國專利號6,479,483專利文獻2：美國專利號6,770,637專利文獻3：美國專利號7,939,533專利文獻4：歐洲專利號1,103,545專利文獻5：美國專利號7,211,579專利文獻6：美國專利公開號2006/0030600專利文獻7：美國專利號6,576,762專利文獻8：美國專利號6,225,316專利文獻9：美國專利號7,683,056專利文獻10：美國專利號8,344,005專利文獻11：國際公開號WO2011/054773專利文獻12：美國專利公開號2007/0071813專利文獻13：美國專利公開號2003/0083345專利文獻14：美國專利公開號2003/0004157專利文獻15：美國專利號6,849,624專利文獻16：美國專利號6,297,375專利文獻17：美國專利號6,593,472專利文獻18：美國專利號8,426,450非專利文獻非專利文獻1：P.J.Hesketh等，歐洲癌癥雜志(EuropeanJournalofCancer)，2003，第39卷，第1074-1080頁非專利文獻2：ToniM.Dando等，藥物(Drugs)，2004，第64卷，第7號，第777-794頁非專利文獻3：JacquelineB.McCrea等，臨床藥理學與治療學(CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS)，2003，第74卷，第1號，第17-24頁非專利文獻4：StefanoZamuner等，英國臨床藥理學雜志(BritishJournalofClinicalPharmacology)，2010，第70卷，第4號，第537-546頁非專利文獻5：CorinnaLanzarotti等，支持護理癌癥(SupportCareCancer)，2013，第21卷，第10號，第2783-2791頁
技術實現思路
技術問題本專利技術的課題是提供具有NK1受體拮抗作用的新化合物，與阿瑞匹坦相比其CYP3A4抑制活性降低，并且其可用于癌癥化療誘導的惡心和嘔吐的預防或治療。本專利技術的課題優選是提供其中樞傳輸性質和藥效的持續性優異的上述化合物。技術方案本專利技術涉及由以下式(I)或其可藥用鹽表示的化合物。也就是說，本專利技術涉及下式[1]～[12]等。[1]由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽：[式1]其中環A是由下式表示的基團：[式2]環B是由下式表示的基團：[式3]條件是具有(*)的鍵為與下式的鍵合位點：[式4]具有(**)的鍵為與環A的鍵合位點；具有(***)的鍵為與下式的鍵合位點：[式5]R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2和R3各自獨立地為氫原子或甲基；n為0、1、2、3、4或5。[2]由式(Ia)表示的根據上述[1]所述的化合物或其可藥用鹽：[式6]其中環A、R1和n具有與在上述[1]中描述的相同的含義；環Bb為由下式表示的基團：[式7]其中，具有(*)的鍵為與下式的鍵合位點：[式8](**)和(***)具有與在上述[1]中描述的相同的含義。[3]由式(Ib)表示的根據上述[2]所述的化合物或其可藥用鹽：[式9]...

【技術保護點】
由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽：[式1]其中環A是由下式表示的基團：[式2]環B是由下式表示的基團：[式3]條件是具有(*)的鍵為與下式的鍵合位點：[式4]具有(**)的鍵為與環A的鍵合位點；具有(***)的鍵為與下式的鍵合位點：[式5]R1為C1?6烷基或C1?6烷氧基；R2和R3各自獨立地為氫原子或甲基；n為0、1、2、3、4或5。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.11.08 JP 2013-2317731.由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽：
[式1]
其中
環A是由下式表示的基團：
[式2]
環B是由下式表示的基團：
[式3]
條件是具有(*)的鍵為與下式的鍵合位點：
[式4]
具有(**)的鍵為與環A的鍵合位點；
具有(***)的鍵為與下式的鍵合位點：
[式5]
R1為C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3各自獨立地為氫原子或甲基；
n為0、1、2、3、4或5。
2.由式(Ia)表示的根據權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽：
[式6]
其中
環A、R1和n具有與在權利要求1中描述的相同的含義；
環Bb為由下式表示的基團：
[式7]
其中，具有(*)的鍵為與下式的鍵合位點：
[式8]
(**)和(***)具有與在權利要求1中描述的相同的含義。
3.由式(Ib)表示的根據權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽：
[式9]
其中
環A和環Bb具...

【專利技術屬性】
技術研發人員：清水和夫，宮城貴史，大野孝介，上野康德，恩田雄介，鈴木皓，
申請(專利權)人：橘生藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：日本;JP