可比司他帕莫酸鹽及其制備方法、藥物組合物和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種抗HIV藥增效劑可比司他帕莫酸鹽及其無(wú)定型物。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及所述可比司他帕莫酸鹽及其無(wú)定型物的制備方法、其藥物組合物及其在制備用于治療HIV感染的藥物中的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)結(jié)晶
具體而言，涉及抗HIV藥增效劑可比司他的帕莫酸鹽，還涉及其制備方法、藥物組合物及用途。
技術(shù)介紹
可比司他(英文名Cobicista)是吉利德科學(xué)公司開發(fā)的一種藥效動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，提高特定HIV藥物的血藥濃度。商品名Tybost，于2013年9月25號(hào)獲歐盟批準(zhǔn)，為每日一次、劑量為150mg的片劑，適于與HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋(atazanavir，300mg，每日一次)或地瑞那韋(darunavir，800mg，每日一次)聯(lián)合用藥，用于治療HIV-1感染。Cobicistat也是HIV復(fù)方藥物Stribild的成分之一，Stribild于2012年8月獲FDA批準(zhǔn)。可比司他的化學(xué)名稱為(3R,6R,9S)-12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-雙(苯基甲基)-2,7,10,12-四氮雜十三烷酸5-噻唑甲醇酯，分子式為C40H53N7O5S2，分子量776，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：專利文獻(xiàn)WO2013/116715A1、WO2008/103949A1、WO2010/115000A2及WO2008/010921A2公開了可比司他及其制備方法。專利文獻(xiàn)WO2012/151165A1公開了可比司他無(wú)定型物及其制備方法，還公開了可比司他的檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽和它們的XRPD圖、1H-NMR、Tg數(shù)據(jù)、吸濕性數(shù)據(jù)及其制備方法，還公開了可比司他的1-羥基-2-萘甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、溴酸鹽、二氯乙酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽、馬尿酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酮戊二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽、鄰苯甲酰磺酰亞胺鹽、抗壞血酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽和它們的Tg及吸濕性數(shù)據(jù)。本專利技術(shù)人根據(jù)該專利文獻(xiàn)的描述進(jìn)行了重復(fù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)：正如該專利文獻(xiàn)所述，可比司他的檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽、溴酸鹽、二氯乙酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、煙酸鹽、馬尿酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酮戊二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、乙二磺酸鹽、鄰苯甲酰磺酰亞胺鹽、抗壞血酸鹽、馬來(lái)酸鹽易吸濕成油狀物，難以應(yīng)用于制劑；本專利技術(shù)人在研究中還發(fā)現(xiàn)可比司他無(wú)定型物、可比司他1-羥基-2-萘甲酸鹽及可比司他龍膽酸鹽在長(zhǎng)期放置試驗(yàn)中會(huì)吸濕成油狀物，不穩(wěn)定，也難以應(yīng)用于制劑。為改善可比司他的難以大規(guī)模操作和加工的特性，例如，其低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、吸濕性和缺乏結(jié)晶性及其不能自由流動(dòng)的特性使得它特別難以加工和配制(例如配制成片劑)，專利文獻(xiàn)WO2009/135179A2公開了可比司他與一些固體載體顆粒(例如二氧化硅衍生物)合并使用以改進(jìn)其物理特性。本專利技術(shù)人在研究中發(fā)現(xiàn)此改進(jìn)方案中載體性質(zhì)控制較嚴(yán)苛，例如顆粒大小，對(duì)生產(chǎn)工業(yè)化具有一定的難度。因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)具有更多優(yōu)勢(shì)性能的新的可比司他鹽或其晶型，特別是在吸濕性、穩(wěn)定性、可加工性等方面，以克服固體制劑對(duì)藥物活性成分的顆粒大小、載體性質(zhì)方面的嚴(yán)格要求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
根據(jù)本專利技術(shù)的目的，本專利技術(shù)提供可比司他帕莫酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：核磁共振氫譜(1HNMR)和高效液相分析(HPLC)表征顯示，所述可比司他帕莫酸鹽是可比司他和帕莫酸以摩爾比約為1:1形成的化合物。根據(jù)本專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)提供所述可比司他帕莫酸鹽的制備方法，其包括以下步驟：分別形成可比司他和帕莫酸在可溶溶劑中的溶液體系，可比司他和帕莫酸的摩爾比為1:1～1:2，混合兩個(gè)溶液體系進(jìn)行攪拌，在10～60℃的操作溫度下保持1～8小時(shí)，進(jìn)而除去溶劑，得到所述可比司他帕莫酸鹽。優(yōu)選地，所述可溶溶劑選自四氫呋喃、二甲亞砜或其混合物。優(yōu)選地，所述可比司他和帕莫酸在可溶溶劑中的濃度為操作溫度下其在所述可溶溶劑中溶解度的0.5～1倍。優(yōu)選地，采用旋干法除去溶劑；更優(yōu)選地，所述旋干法的溫度為10℃～60℃。所述“攪拌”，采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，攪拌方式包括磁力攪拌、機(jī)械攪拌等，攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選為300～900轉(zhuǎn)/分。上述可比司他帕莫酸鹽的制備方法中，起始原料可比司他可根據(jù)專利文獻(xiàn)WO2010/115000A2實(shí)施例14描述的方法制備得到。根據(jù)本專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)提供一種上述可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物。所述可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。通過(guò)差熱分析(DSC)檢測(cè)，所述可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為68℃，已知的可比司他游離態(tài)的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度低于室溫、可比司他1-羥基-2-萘甲酸鹽的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為42℃和可比司他龍膽酸鹽的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為61℃。因此，本專利技術(shù)的可比司他帕莫酸鹽無(wú)定型物具有更好的熱穩(wěn)定性，其貯存穩(wěn)定性和加工穩(wěn)定性也更好。所述可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為1711、1635、1566、1510、1446、1392、1337、1259、1230、1049、909、809、751和700cm-1處具有特征峰。本專利技術(shù)中，所述“無(wú)定型物”指的是被所示的X射線粉末衍射圖表征所證實(shí)的，其中不含可由X射線粉末衍射分析表征的晶態(tài)物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，其中的實(shí)驗(yàn)誤差取決于儀器的條件、樣品的準(zhǔn)備和樣品的純度。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，X射線粉末衍射圖通常會(huì)隨著儀器的條件而有所改變，峰的相對(duì)強(qiáng)度也可能隨著實(shí)驗(yàn)條件的變化而變化，峰角度的實(shí)驗(yàn)誤差也應(yīng)該被考慮進(jìn)去，通常允許有±0.2的誤差。另外，由于樣品高度等實(shí)驗(yàn)因素的影響，會(huì)造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，任何與本專利技術(shù)X射線粉末衍射圖一致的固態(tài)形式均在本專利技術(shù)的范疇內(nèi)。在本專利技術(shù)的具體實(shí)施方案中，所述“無(wú)定型物”是一種可自由流動(dòng)、易于加工和配制的粉末，所述“無(wú)定型物”中排除了玻璃態(tài)、橡膠態(tài)及膠態(tài)的物質(zhì)。本專利技術(shù)的可比司他帕莫酸鹽及其無(wú)定型物具有以下有益性質(zhì)：①與已知的可比司他無(wú)定型物、可比司他1-羥基-2-萘甲酸鹽及可比司他龍膽酸鹽相比，本專利技術(shù)的可比司他帕莫酸鹽及其無(wú)定型物具有更小的吸濕性。②在25℃、60％RH環(huán)境中放置6個(gè)月，已知的可比司他無(wú)定型物、可比司他1-羥基-2-萘甲酸鹽及可比司他龍膽酸鹽均由原來(lái)的固體轉(zhuǎn)變成油狀物，而相同條件下，本專利技術(shù)的可比司他帕莫酸鹽及其無(wú)定型物仍保持原來(lái)的粉本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
結(jié)構(gòu)式如式(I)所示的可比司他帕莫酸鹽

【技術(shù)特征摘要】
1.結(jié)構(gòu)式如式(I)所示的可比司他帕莫酸鹽
2.一種權(quán)利要求1所述可比司他帕莫酸鹽的制備方法，其包括以下步驟：分
別形成可比司他和帕莫酸在可溶溶劑中的溶液體系，可比司他和帕莫酸的摩爾比
為1:1～1:2，混合兩個(gè)溶液體系進(jìn)行攪拌，在10～60℃的操作溫度下保持1～8小時(shí)，
進(jìn)而除去溶劑，得到所述可比司他帕莫酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述可比司他帕莫酸鹽的制備方法，其特征在于，所述
可溶溶劑選自四氫呋喃、二甲亞砜或其混合物，所述可比司他和帕莫酸在可溶溶
劑中的濃度為操作溫度下其在所述可溶溶劑中溶解度的0.5～1倍，采用旋干法除
去溶劑。
4.一種權(quán)利要求1所述可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物，其特征在于，所述
可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物具有基本上如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物，其特征在于，所述
可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為1711、1635、1566、1510、
1446、1392、1337、1259、1230、1049、909、809、751和700cm-1處具有特征
峰。
6.一種權(quán)利要求4或5所述可比司他帕莫酸鹽的無(wú)定型物的制備方法，其
包括以下步驟：將根據(jù)權(quán)利要求2或3所述制備方法得到的可比司他帕莫酸鹽在
C6～C7烷烴中形成懸浮液并攪...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：宋小葉，盛曉霞，盛曉紅，賈強(qiáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：杭州普曬醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：浙江;33