在各個實施方案中，本發(fā)明專利技術(shù)一般涉及使用雙特異性抗體來預(yù)防和治療HIV。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2013年12月2日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/910,685(名稱為IMPROVED HIV-1-NEUTRALIZING ANTIBODY POTENCY AND BREADTH VIA CELL RECEPTOR ANCHORING USING BISPECIFIC ANTIBODIES WITH NATIVE ARCHITECTURE)的優(yōu)先權(quán)以及其權(quán)益，且通過引用的方式全文并入本文中。專利
在各個實施方案中，本專利技術(shù)一般涉及使用雙特異性抗體來預(yù)防和治療HIV。
技術(shù)介紹
用抗體(Ab)被動免疫接種是一種預(yù)防與治療傳染病的公認方法。此方法可涉及從傳染病恢復(fù)的供體制備人類免疫球蛋白并利用此類含有對感染生物體特異的Ab的制劑來保護接受者抵抗相同疾病。或者，治療抗體可以通過用抗原免疫接種小鼠，然后工程改造/人源化小鼠Ab進入人類形式來制造。單克隆抗體(mAb)在物理特性和免疫化學(xué)反應(yīng)性方面是同質(zhì)的，且因此提供絕對特異性活性的可能性。該特異性最終可為一些目標的限制，因此從業(yè)人員已開發(fā)由兩種不同mAb且結(jié)合兩種不同抗原類型的片段組成的“雙特異性”mAb。這有利于例如結(jié)合僅弱表達的抗原。一些雙特異性mAb可以刺激強免疫反應(yīng)，從而限制其臨床應(yīng)用。一種改善此效應(yīng)的最近方法是“CrossMab”方法，一種采用更天然的類抗體結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體格式。生成用于臨床使用的抗病原體(如HIV)的高效力雙特異性或二價抗體探索涉及許多不確定性。例如，HIV的低穗密度及穗結(jié)構(gòu)可能妨礙抗體與HIV的二價結(jié)合，且細胞表面錨定的幾何形狀與空間關(guān)系沒有進行明確表征。也未知HIV包膜上是否存在足夠的表位可近性。錨定至宿主細胞膜的CrossMab雙特異性抗體提供改良局部抗體濃度，指定順序和/或相互依存的條目步驟，和補償單價結(jié)合的可能性。
技術(shù)實現(xiàn)思路
在一方面，本專利技術(shù)涉及一種用于中和HIV的雙特異性抗體。所述雙特異性抗體包括第一抗體和第二抗體的一部分，其中所述第一抗體結(jié)合HIV包膜蛋白。在某些實施方案中，所述第一抗體是選自PGT145、PG9、PGT128、PGT121、10-1074、3BNC117、VRC01、PGT151、4E10、10E8和其變體。在某些實施方案中，所述雙特異性抗體包括第二抗體的一部分，其中所述第二抗體結(jié)合細胞膜蛋白。例如，所述第二抗體可結(jié)合細胞受體蛋白或細胞膜共受體蛋白。在實施方案中，所述第二抗體是選自CD4抗體、CCR5抗體及CXCR4抗體，諸如Pro 140、伊巴利單抗(ibalizumab)、515H7或其變體。在各個實施方案中，所述雙特異性抗體具有CrossMab格式。在另一方面，本專利技術(shù)提供一種包括第一抗體和第二抗體的一部分的雙特異性抗體，其中所述第一抗體結(jié)合HIV包膜蛋白且所述第二抗體結(jié)合細胞膜蛋白。在各個實施方案中，所述雙特異性抗體具有CrossMab格式。在各個實施方案中，也提供包括本文所公開的雙特異性抗體的藥物組合物。所述藥物組合物可調(diào)配成用于經(jīng)口、鼻內(nèi)、肺、真皮內(nèi)、透皮、皮下、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)遞送。在又一方面，提供中和HIV的方法。所述方法包括使抗原結(jié)合位點與結(jié)合HIV包膜蛋白的雙特異性抗體接觸和使另一抗原結(jié)合位點與結(jié)合細胞膜蛋白的雙特異性抗體接觸的步驟。在另一方面，也提供用于治療感染HIV的患者的方法。所述方法包括對所述患者施用如本文所公開的雙特異性抗體或藥物組合物中的任一種。在實施方案中，所述患者為人類。附圖簡述在附圖中，類似的元件符號一般是指貫穿不同視圖的相同部件。此外，附圖不一定按標度，而是一般設(shè)置重點說明本專利技術(shù)原理。在以下描述中，不同的本專利技術(shù)實施方案是參考以下附圖進行描述，其中：圖1是說明衍生自兩種IgG單克隆抗體的CrossMab抗體的圖示。圖2A是說明靶向CD4的iMab抗體(單克隆抗體伊巴利單抗的簡寫)和靶向CCR5的Pro 140抗體的圖示。圖2B是說明靶向HIV包膜gp120的mAb的圖示。圖3是比較使用iMab與10E8抗體的組合與CrossMab雙特異性10E8/iMab抗體的抗細胞對細胞至細胞HIV傳輸?shù)淖畲笠种坡拾俜直?MPI)的圖。除非另外聲明，否則所有基于iMab的雙特異性抗體是使用MV1變體構(gòu)建。圖4是比較使用各種濃度的10E8、Pro 140或10E8/P140抗體對X4和雙向性HIV的各種菌株的抑制率的一系列圖。P140是Pro 140的簡寫。圖5是比較使用各種濃度的10E8、Pro 140、10E8/P140或個別10E8和Pro 140單克隆抗體的組合對各種HIV菌株的抑制率的一系列圖。圖6是比較使用各種濃度的10E8、X19、10E8/X19或10E8/P140抗體對各種HIV菌株的抑制率的一系列圖。圖7是比較使用各種濃度的10E8、Pro 140、10E8/P140和10E8/αHer2抗體對各種HIV菌株的抑制率的一系列圖。圖8A是比較CrossMab雙特異性抗體10E8/iMab和Δ10E8/iMab與HIV-1醣蛋白MPER的結(jié)合的圖。圖8B是比較10E8(淺灰線)和Δ10E8(深灰線)抗iMab耐藥性R5病毒(圖A)和X4病毒(圖B)的抑制率百分比，以及10E8/iMab(淺灰線)和Δ10E8/iMab(深灰線)抗iMab耐藥性R5病毒(圖C)和X4病毒(圖D)的抑制率百分比的一系列圖。圖9是比較使用各種濃度的10E8、Δ10E8、4E10、10E8/P140、Δ10E8/P140和4E10/P140抗體對各種HIV菌株的抑制率的一系列圖。圖10是比較CrossMab抗體10E8/Pro140和10E8/iMab、其親本單克隆抗體10E8、Pro140和iMab、以及多種其它靶向HIV包膜的單克隆抗體抗大量HIV包膜假型病毒的抗病毒覆蓋率的圖。圖11是比較單克隆抗體iMab(在所有圖中為灰條)和CrossMab抗體PGT145/伊巴利單抗(145/iMab；左上圖)、PGT128/伊巴利單抗(128/iMab；中上圖)、PGT151/伊巴利單抗(151/iMab；右上圖)、3BNC117/伊巴利單抗(117/iMab；左下圖)和10E8/伊巴利單抗(10E8/iMab；右下圖)針對大量HIV包膜假型病毒的最大抑制百分比(MPI)的一系列圖。圖12是比較CrossMab抗體PGT145/伊巴利單抗(145/iMab；左上圖)、PGT128/伊巴利單抗(128/iMab；中上圖)、PGT151/伊巴利單抗(151/iMab；右上圖)、3BNC117/伊巴利單抗(117/iMab；左下圖)和10E8/伊巴利單抗(10E8/iMab；右下圖)抗大量HIV包膜假型病毒的最大抑制百分比(MPI)和IC80抗體濃度的一系列圖。圖13是比較基于iMab和Pro140的CrossMab雙特異性抗體與其親本抗體的PGT145/iMab與PGT145/Pro140(左上圖)、3BNC117/iMab與3BNC117/Pro140(中上圖)、PGT128/iMab與PGT128/Pro140(右上圖)、PGT151/iMab與PGT15本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種能夠中和HIV的雙特異性抗體，其中所述抗體包括第一抗體和第二抗體的一部分，且其中所述第一抗體結(jié)合HIV包膜蛋白。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2013.12.02 US 61/910,6851.一種能夠中和HIV的雙特異性抗體，其中所述抗體包括第一抗體和第二抗體的一部分，且其中所述第一抗體結(jié)合HIV包膜蛋白。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙特異性抗體，其中所述雙特異性抗體具有CrossMab格式。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙特異性抗體，其中所述第一抗體是選自PGT145、PG9、PGT128、PGT121、10-1074、3BNC117、VRC01、PGT151、4E10、10E8、或其變體。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雙特異性抗體，其中所述第一抗體為抗-gp41抗體。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙特異性抗體，其中所述第一抗體結(jié)合HIV gp41的膜近端外區(qū)(MPER)。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙特異性抗體，其中所述第一抗體為10E8或其變體。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙特異性抗體，其中所述第一抗體為4E10或其變體。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙特異性抗體，其中所述第二抗體結(jié)合細胞膜蛋白。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的雙特異性抗體，其中所述第二抗體結(jié)合細胞膜受體蛋白或細胞膜共受體蛋白。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的雙特異性抗體，其中所述第二抗體是選自CD4抗體、CCR5抗體或CXCR4抗體。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的雙特異性抗體，其中所述第二抗體是選自Pro140...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：何大一，黃耀星，于健，
申請(專利權(quán))人：艾倫戴蒙德艾滋病研究中心，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US
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