新的α-葡萄糖苷酶抑制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供式I所示的具有選擇性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類：其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H或-(CH2)nCOOR3；R3為H，或C1-C5的直鏈或支鏈烷基；n為1-10的整數(shù)；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同時(shí)為H。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的新的黃酮類衍生物及其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及該黃酮類衍生物及其非毒性的藥學(xué)上可接受的鹽以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物在制備降糖藥物方面的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
芹菜素是研究最廣泛的黃酮化合物之一，具有多種生物活性，如抗炎、抗氧化、抗腫瘤作用等。體外研究表明，芹菜素還具有黃嘌呤氧化酶抑制活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性。但是，芹菜素的藥理學(xué)作用的選擇性有待提高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供式I所示的具有選擇性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類：其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H或-(CH2)nCOOR3；R3為H，或C1-C5的直鏈或支鏈烷基；n為1-10的整數(shù)；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同時(shí)為H。本專利技術(shù)還提供式Ia所示的具有選擇性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類：其中，R3為H，或C1-C5的直鏈或支鏈烷基；n為1-10的整數(shù)。本專利技術(shù)還提供式Ib所示的具有選擇性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類：其中，R3為H，或C1-C5的直鏈或支鏈烷基；n為1-10的整數(shù)。本專利技術(shù)還提供式I所示的具有選擇性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類；當(dāng)R3為H時(shí)，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為，但不限于鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鋅鹽或鎂鹽。本專利技術(shù)還提供藥物組合物，其含有式I，Ia或Ib所示的芹菜素類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽類以及一種或多種藥用載體或賦形劑。最后，本專利技術(shù)還提供式I，Ia或Ib所示的芹菜素類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽類用于制備降糖藥物的應(yīng)用。具體實(shí)施方式通過下面的實(shí)施例可以對本專利技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本專利技術(shù)的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本專利技術(shù)的精神和范圍的前提下，可以對本專利技術(shù)進(jìn)行各種變化和修飾。本專利技術(shù)目標(biāo)化合物Ia可通過如下合成路線制備：芹菜素在碳酸鉀作用下，直接與溴代羧酸酯反應(yīng)，生成7-O-烷酸酯取代的芹菜素(i)。i經(jīng)碳酸鉀堿水解，得到7-O-烷羧基取代的目標(biāo)化合物Ia。本專利技術(shù)目標(biāo)化合物Ib可通過如下合成路線制備：芹菜素在N，N-二異丙基乙胺存在下，與溴甲基甲醚反應(yīng)，經(jīng)分離純化得到7，4’-二(甲氧基亞甲氧基)-5-羥基黃酮(ii)。ii在碳酸鉀存在下與溴代羧酸酯反應(yīng)，生成7，4’-二(甲氧基亞甲氧基)-5-O-烷酸酯黃酮(iii)。iii在鹽酸作用下回流反應(yīng)，得到5-O-烷酸酯取代的芹菜素(iv)。iv在甲醇水的混合溶劑中，經(jīng)碳酸鉀堿水解，得到5-O-烷羧基取代的目標(biāo)化合物Ib。實(shí)施例1 5，4’-二羥基-7-(1-羧基甲氧基)黃酮(Ia-1)的合成1.1 5，4’-二羥基-7-(1-乙氧羰基甲氧基)黃酮(i-1)的制備在250mL三口燒瓶中加入50mL無水DMF，冰浴冷卻，攪拌條件下，加入芹菜素1g(3.7mmol)，無水碳酸鉀0.41g(2.96mmol)。氬氣保護(hù)下，向反應(yīng)體系中緩慢滴加0.67g(3.7mmol)2-溴乙酸乙酯，滴加完畢后移除冰浴，室溫反應(yīng)6小時(shí)。TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去碳酸鉀，加50mL水，用稀鹽酸調(diào)pH至中性。加乙酸乙酯萃取(100mL×3)。乙酸乙酯層依次用飽和氯化鈉溶液洗、水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，減壓蒸除溶劑，得黃色固體粗品。粗品用硅膠拌樣，用200-300目硅膠進(jìn)行柱層析分離提純，洗脫劑V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1，最終得到黃色固體0.97g，即5，4’-二羥基-7-(1-乙氧羰基甲氧基)黃酮(i-1)，產(chǎn)率：68％。1.2 5，4’-二羥基-7-(1-羧基甲氧基)黃酮(Ia-1)的制備在250mL圓底燒瓶中加入50mL甲醇/水(4∶1)混合溶劑，加入0.5g(1.4mmol)i-1，磁力攪拌完全溶解后，加入1.94g(14mmol)碳酸鉀，加熱回流2小時(shí)。TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加水50mL。用2N的稀鹽酸調(diào)pH至3-4，靜置，析出黃色絮狀沉淀。過濾，真空干燥，得黃色固體0.44g，即5，4’-二羥基-7-(1-羧基甲氧基)黃酮(Ia-1)，產(chǎn)率95％。熔點(diǎn)273-275℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.82(2H，s)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.77(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，10.47(1H，s)，12.97ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+ C17H13O7計(jì)算值：329.0583，測量值：329.0659.實(shí)施例2 5，4’-二羥基-7-(3-羧基丙氧基)黃酮(Ia-2)的合成參照實(shí)施例1.1，用4-溴丁酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，與芹菜素反應(yīng)，得到5，4’-二羥基-7-(3-乙氧羰基丙氧基)黃酮(i-2)，產(chǎn)率68％。參照實(shí)施例1.2，將i-2用碳酸鉀堿水解，得到Ia-2的黃色固體0.43g，即5，4’-二羥基-7-(3-羧基丙氧基)黃酮，產(chǎn)率93％。熔點(diǎn)222-224℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.97(3H，t)，2.41(2H，t)，4.11(2H，t)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.79(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，10.44(1H，s)，12.19(1H，s)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M-H]-C19H15O7計(jì)算值：355.0896，測量值：355.0797.實(shí)施例3 5，4’-二羥基-7-(4-羧基丁氧基)黃酮(Ia-3)的合成參照實(shí)施例1.1，用5-溴戊酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，與芹菜素反應(yīng)，得到5，4’-二羥基-7-(4-乙氧羰基丁氧基)黃酮(i-3)，產(chǎn)率58％。參照實(shí)施例1.2，將i-3用碳酸鉀堿水解，得到Ia-3的黃色固體0.47g，即5，4’-二羥基-7-(4-羧基丁氧基)黃酮，產(chǎn)率94％。熔點(diǎn)：220-222℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.65-1.76(4H，m)，2.16(2H，m)，2.29(2H，t)，4.10(2H，t)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.78(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M-H]-C20H17O7計(jì)算值：369.1053，測量值：369.0972.實(shí)施例4 5，4’-二羥基-7-(5-羧基戊氧基)黃酮(Ia-4)的合成參照實(shí)施例1.1，用6-溴己酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，與芹菜素反應(yīng)，得到5，4’-二羥基-7-(5-乙氧羰基戊氧基)黃酮(i-4)，產(chǎn)率62％。參照實(shí)施例1.2，將i-4用碳酸鉀堿水解，得到Ia-4的黃色本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I所示的新的黃酮類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類：其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H或?(CH2)nCOOR3；R3為H，或C1?C5的直鏈或支鏈烷基；n為1?10的整數(shù)；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同時(shí)為H。

【技術(shù)特征摘要】
1.式I所示的新的黃酮類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類：其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H或-(CH2)nCOOR3；R3為H，或C1-C5的直鏈或支鏈烷基；n為1-10的整數(shù)；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同時(shí)為H。2.根據(jù)權(quán)利要求1，式Ia所示的黃酮類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類：其中，R3為H，或C1-C5的直鏈或支鏈烷基；n為1-10的整數(shù)。3.根據(jù)權(quán)利要求1，式Ib所示的黃酮類衍生物，或其藥...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：仲伯華，蘇卓然，史衛(wèi)國，樊士勇，姚宜山，賈紅新，
申請(專利權(quán))人：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：北京;11