羅氟司特N?氧化物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及羅氟司特氮N?氧化物的制備方法，即式(I)所示的化合物的制備方法。該制備方法反應(yīng)產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，后處理方便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種羅氟司特N-氧化物的制備方法。
技術(shù)介紹
羅氟司特是由Altana Pharma公司研發(fā)的，第一個(gè)用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的選擇性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑，在人體內(nèi)大部分代謝為羅氟司特N-氧化物即N-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-環(huán)丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺，羅氟司特N-氧化物的活性僅比羅氟司特弱2～3倍,也具有較高的PDE-4選擇性，在人體約90％的PDE-4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產(chǎn)生的，另外10％為羅氟司特原型產(chǎn)生。羅氟司特化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(II)：羅氟司特N-氧化物化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)：與羅氟司特相比，羅氟司特N-氧化物可直接抑制細(xì)胞增生、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)移、細(xì)胞外基質(zhì)形成及炎癥反應(yīng)，并抑制由香煙提取物誘發(fā)的支氣管纖毛柱狀上皮細(xì)胞纖毛擺動(dòng)頻率(CBF)降低及纖毛數(shù)量降低。同時(shí)，國(guó)際專利WO2001090076公開(kāi)羅氟司特N-氧化物較羅氟司特對(duì)麻醉時(shí)間的抑制率低，透過(guò)血腦屏障的比例也更低，說(shuō)明羅氟司特N-氧化物較羅氟司特在減小嘔吐(PDE-4抑制劑典型的不良反應(yīng))及精神不良反應(yīng)方面更具優(yōu)勢(shì)。羅氟司特N-氧化物可作為COPD、哮喘、炎癥性腸病、自身免疫疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)、糖尿病等疾病治療的候選化合物。目前國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)的合成化合物(I)的方法主要如下：1)CN201210589704.8專利公開(kāi)了通過(guò)羅氟司特化合物在過(guò)氧乙酸存在的條件下，反應(yīng)得到羅氟司特活性化合物(N-氧化物)。該路線中羅氟司特與過(guò)氧乙酸的比例為1:2-20，反應(yīng)溫度為0-100℃，反應(yīng)的產(chǎn)率低于25％。后處理通過(guò)柱層析分離純化，不符合工業(yè)需要。同時(shí)，過(guò)氧乙酸由于具有強(qiáng)氧化性，易發(fā)生爆炸，不便于運(yùn)輸和大量存放。2)WO2001090076公開(kāi)了羅氟司特與單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(MMPP)在二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中回流反應(yīng)48小時(shí)，后處理后通過(guò)硅膠柱層析方法分離純化，產(chǎn)率63％。該路線氧化劑MMPP價(jià)格昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，硅膠柱層析純化，產(chǎn)率不高，過(guò)氧化物易殘留，不適合工業(yè)生產(chǎn)。3)向左娟、孫宏斌，羅氟司特N-氧化物的合成與晶型研究，中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)(2012)，43(6)，492-496公開(kāi)了羅氟司特與間氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠柱色譜分離，但是其過(guò)氧化物容易殘留。本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比較，具有原料廉價(jià)、易得、安全，易于運(yùn)輸存放，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單、易操作，無(wú)過(guò)氧化物殘留，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，工藝成本低的特點(diǎn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及一種羅氟司特氮N-氧化物的制備方法，該制備方法反應(yīng)產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，后處理方便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。具體而言，涉及一種式(I)所示的化合物的制備方法：其中羅氟司特在C1-3有機(jī)酸和雙氧水存在的條件下發(fā)生反應(yīng)生成化合物(I)。本專利技術(shù)中雙氧水濃度沒(méi)有特別的限制，其中優(yōu)先20％～40％的濃度，進(jìn)一步優(yōu)先30％的濃度。本專利技術(shù)所述的反應(yīng)中，C1-3有機(jī)酸在反應(yīng)中既是溶劑也是反應(yīng)試劑，在雙氧水作用下生成過(guò)氧乙酸參與反應(yīng)。C1-3有機(jī)酸包括甲酸、醋酸、丙酸及其鹵素取代的甲酸、醋酸、丙酸。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，所述C1-3有機(jī)酸用量為溶劑量。其中所述C1-3有機(jī)酸是指碳原子數(shù)為1、2或3的有機(jī)酸。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中所述的有機(jī)酸選自醋酸、丙酸、甲酸或者三氟醋酸；優(yōu)選醋酸或者三氟醋酸；進(jìn)一步優(yōu)選醋酸。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中反應(yīng)的溫度為30℃～110℃；優(yōu)選50～110℃；進(jìn)一步優(yōu)選50～90℃；再進(jìn)一步優(yōu)選70～90℃。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中羅氟司特和雙氧水摩爾比例小于等于1:1；優(yōu)選1:1～1:55；進(jìn)一步優(yōu)選1:3～1:10；再進(jìn)一步優(yōu)選1:5～1:10。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括：a.羅氟司特與雙氧水的醋酸溶液發(fā)生反應(yīng)；b.經(jīng)過(guò)常規(guī)后處理得到化合物(I)；作為選擇，c.將b步得到的化合物(I)進(jìn)行重結(jié)晶。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中c步驟所述的重結(jié)晶，其使用的溶劑選自乙醇、異丙醇中的一種或兩者的混合液；優(yōu)選異丙醇或乙醇；進(jìn)一步優(yōu)選異丙醇。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中a步驟(即羅氟司特與雙氧水的醋酸溶液發(fā)生反應(yīng))中反應(yīng)溫度為50℃～110℃；優(yōu)選50℃～90℃；進(jìn)一步優(yōu)選70～90℃；再優(yōu)選70℃。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，a步驟中羅氟司特和雙氧水摩爾比例小于等于1:1；優(yōu)選1:3～1:10。本專利技術(shù)優(yōu)選方案，所述C1-3有機(jī)酸用量為溶劑量。本專利技術(shù)所述的反應(yīng)溫度指反應(yīng)體系的溫度。本專利技術(shù)所述的“常規(guī)后處理”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的和/或經(jīng)常使用的后處理方式，比如稀釋、pH調(diào)節(jié)、萃取、旋蒸、濃縮、洗滌、過(guò)濾、干燥及其它們的組合應(yīng)用。本專利技術(shù)優(yōu)選的后處理為冰水稀釋反應(yīng)液，調(diào)節(jié)溶液pH值至中性或偏堿性，萃取溶液，將萃取液干燥，過(guò)濾，濃縮至干。本專利技術(shù)反應(yīng)通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。本專利技術(shù)的詳細(xì)說(shuō)明：除非有相反的陳述，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。本專利技術(shù)所述基團(tuán)和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本專利技術(shù)所述基團(tuán)和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被1至5個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本專利技術(shù)的實(shí)施過(guò)程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本專利技術(shù)的實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，不作為對(duì)本案可實(shí)施范圍的限定。化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測(cè)定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)，外標(biāo)為85％磷酸水溶液。MS的測(cè)定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。HPLC的測(cè)定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。本專利技術(shù)所用羅氟司特購(gòu)買(mǎi)于成都海品信醫(yī)藥科技有限公司，其他試劑可購(gòu)買(mǎi)于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司。實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，溶液是指水溶液。室溫為20℃～30℃。實(shí)施例1：羅氟司特N-氧化物的制備三口反應(yīng)瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(6.3mL,62mmol)，升溫至70℃攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入150mL冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度96.9％)。重結(jié)晶：將所得產(chǎn)物本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式(I)所示的化合物的制備方法：其特征在于，羅氟司特在C1?3有機(jī)酸和雙氧水存在的條件下發(fā)生反應(yīng)生成化合物(I)。

【技術(shù)特征摘要】
2015.06.16 CN 20151033135531.一種式(I)所示的化合物的制備方法：其特征在于，羅氟司特在C1-3有機(jī)酸和雙氧水存在的條件下發(fā)生反應(yīng)生成化合物(I)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，有機(jī)酸選自醋酸、丙酸、甲酸或者三氟醋酸。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，有機(jī)酸選自醋酸。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)的溫度為30℃～110℃。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，反應(yīng)的溫度為50℃～90℃。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，羅氟司特和雙氧水摩爾比例為1:1～1：55。7.根據(jù)權(quán)利要求6所...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李瑤，肖至陽(yáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：四川海思科制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：四川;51