本發明專利技術提供一種利奈唑胺晶型B，該晶型的粉末X-射線衍射圖中，衍射角度2θ（±0.2°）在9.43，11.29，13.27，14.13，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35處有特征吸收峰，且該晶型具有粒徑小、溶出度好等優點，本發明專利技術還提供了該晶型的制備方法以及含有治療有效量的該晶型藥物組合物及其在治療各種細菌造成的皮膚感染中的應用。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種利奈唑胺晶型B及其制備方法，以及含有治療有效量的該晶型藥物組合物及其在治療各種細菌造成的皮膚感染中的應用。
技術介紹
利奈唑胺(Linezolid)，化學名：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一個人工合成的用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VER)感染，其分子式為C16H20FN3O4，具有下式(I)的結構：美國專利NO.5688792、歐洲專利NO.717738、以色列專利NO.110802、加拿大專利NO.2168560、國際專利WO95/07171和中國專利CN101128442、CN101220001、CN101774978、文獻J.Med.Chem.39(3)673-679，1996；TetrahedronLett.,40(26)4855，1999；中國醫藥工業雜志，2010(41)1，6,1-62，公開了利奈唑胺及其制備方法。利奈唑胺有多種晶型，通常認為有五種晶型。文獻(J.Med.Chem.39(3)673-679，1996)公開了利奈唑胺晶型I，其熔點為181.5-182.5℃，紅外光譜吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。其制備過程如下：利奈唑胺粗品用硅膠柱(5.5cm*34cm)純化，然后用3-10％的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脫，得到比較純的產品，然后用乙酸乙酯和正己烷重結晶，收率68.8％。此工藝使用柱層析純化，工藝過程復雜，收率低，溶劑使用量大，混合溶劑不易回收且無法直接重復使用。專利US6444813和US6559305所描述的是利奈唑胺晶型II，紅外光譜吸收在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm-1。粉末X-射線2θ值在7.10，9.54，13.88，14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，19.69，19.93，21.61，22.39，22.84，23.52，24.16，25.28，26.66，27.01和27.77處有特征峰。此工藝使用大量有機溶劑加熱溶解利奈唑胺粗品，通過敞口蒸發部分溶劑誘導析晶，獲得利奈唑胺晶型II。該工藝操作復雜，對設備要求較高，且在實際生產中，這種敞蒸發溶劑的方法能耗大，危險性高，容易造成環境污染，對人員危害性較大。WO2005/035530所描述的是利奈唑胺晶型III，粉末X-射線2θ值在7.6，9.6，13.6，14.9，18.2，18.9，21.2，22.3，25.6，26.9，27.9和29.9處有特征峰。紅外光譜吸收在3338、1741、1662、1544、1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、1176、1116、1082、1051、937、923、904、869、825和756cm-1。此工藝使用高沸點溶劑高溫溶解利奈唑胺粗品，冷卻析晶獲得利奈唑胺晶型III。該工藝使用了各種高沸點溶劑，容易導致成品殘留溶劑超標，影響藥品使用的安全性。CN102260222B所描述的是利奈唑胺晶型V，粉末X-射線2θ值在7.36，9.28，13.44，14.62，16.76，17.94，18.43，18.67，19.77，20.68，20.92，22.14，25.40，26.80，27.67，28.34，29.68，33.63和34.10度處有特征峰。此工藝使用甲苯/二甲苯高溫溶解利奈唑胺粗品，冷卻析晶獲得利奈唑胺晶型V，因為甲苯/二甲苯沸點較高，無法解決成品中殘留溶劑超標的問題，且甲苯/二甲苯本身毒性較高，容易對環境造成污染。CN102850289B所描述的是利奈唑胺晶型VI，粉末X-射線2θ值在11.25，16.27，16.70，18.95，19.69，22.73，25.09，25.31，26.22，26.55，27.54和29.60處有特征峰。此工藝通過加入鹽酸使利奈唑胺溶清，低溫下加入堿使利奈唑胺析晶得到晶型VI，該工藝使用了大量鹽酸，容易污染水體，不利于車間操作。上述文獻報道的利奈唑胺晶型不僅制備工藝復雜、安全性低，而且獲得的晶型粒徑大且分布不均勻。眾所周知，利奈唑胺在水中的溶解度較小，僅為微溶，為了提高利奈唑胺的溶解度，常常需要采用粉碎過篩的方法，以獲得粒徑更小的顆粒，但是在粉碎過程中易產生大量的粉塵，不僅嚴重影響操作人員的人身安全，而且會造成物料的浪費。且在制劑生產過程中，若活性物質的粒徑大且分布不均勻，則容易出現活性物質與輔料難混勻的現象。因此，開發一種穩定性好且粒徑小、分布均勻、溶出效果好的利奈唑胺晶型是十分必要的。
技術實現思路
本專利技術的目的在于解決上述現有技術存在的缺陷，提供一種利奈唑胺的新晶型，將其命名為晶型B，該晶型B具有穩定性好、粒徑小、溶出效果好等優點，可保證藥物生物利用度。本專利技術的目的通過以下技術方案得以實現：利奈唑胺晶型B，使用Cu-Ka輻射，其粉末X-射線衍射光譜的2θ角(±0.2°)在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35處有特征峰。優選地，所述利奈唑胺晶型B，使用Cu-Ka輻射，其粉末X-射線衍射光譜的2θ角(±0.2°)在9.43，11.29，13.27，14.13，15.55，16.69，17.26，19.04，19.86，20.32，21.92，22.35，23.97和25.16處有特征峰。優選地，所述利奈唑胺晶型B，其粉末X-射線衍射光譜圖以2θ角(°)、晶面間距D以及相對強度I(％)的晶型表達，如表1所示：優選地，所述利奈唑胺晶型B，其粉末X-射線衍射光譜圖基本如圖1。本專利技術人驚奇地發現利奈唑胺晶型B，在形態和粒徑上均有很大的改善，不僅顆粒細小且分布均勻，大大提高了藥物溶解度和溶出速率。在片劑開發過程中，本專利技術的利奈唑胺晶型B可壓縮性強，幾乎無裂本文檔來自技高網...
【技術保護點】
利奈唑胺晶型B，其特征在于，其比表面積≤3m2/g，優選比表面積≤2m2/g。
【技術特征摘要】
1.利奈唑胺晶型B，其特征在于，其比表面積≤3m2/g，優選比表面積≤2m2/g。
2.根據權利要求1所述的利奈唑胺晶型B，其特征在于，其粉末X-射線衍射光譜的2θ角（±0.2°）在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35處有特征峰；優選其粉末X-射線衍射圖譜2θ角（±0.2°）在9.43，11.29，13.27，14.13，15.55，16.69，17.26，19.04，19.86，20.32，21.92，22.35，23.97和25.16處具有特征峰。
3.根據權利要求1所述的利奈唑胺晶型B，其特征在于，其粒徑為D（0.9）≤20μm，D（0.5）≤10μm和D（0.1）≤4μm；優選，其粒徑為D（0.9）≤16μm，D（0.5）≤5μm和D（0.1）≤2μm。
4.權利要求1-3任意一項所述利奈唑胺晶型B的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
將利奈唑胺鹽酸鹽置于水中，加熱至固體溶解，用堿調節溶液pH＞7...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊勇，盛志輝，周炳城，喬智濤，陳安豐，
申請(專利權)人：江蘇豪森藥業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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