一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用制造技術

一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用；所述的阿司匹林偶聯物為阿司匹林與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物的偶聯物。該應用的實現為阿司匹林偶聯物包載藥物或者分子探針形成納米粒。本發明專利技術解決了很多藥物水溶性問題；該偶聯物作為載體具有抗癌活性但細胞毒性不大，包載藥物可達到更好的療效果，包載分子探針可達到實現診療一體化。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及生物醫藥
，特別涉及一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用。
技術介紹
自二十世紀以來，癌癥已成為困擾人類健康的主要危害之一。無論是發達國家還發展中國家，都存在著較高的癌癥發病率。隨著科學技術的進步和研究方法的改善（尤其納米科技的發展），使人們對癌癥有一個全新的認識。阿司匹林(Asp)是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥，但近年研究發現,阿司匹林不僅可以預防多種癌癥,降低癌癥的發生率,還對多種癌細胞的生長具有顯著地抑制作用,并促進癌細胞發生凋亡。五環三萜類化合物是一類重要的天然化合物，在抗腫瘤方面的研究頗多，比如：熊果酸(UA)、樺木酸(BA)、等，在癌癥治療中有非常好的前景。含氨基類抗癌藥物在臨床中的應用逐漸增多，并且都有較好的療效，比如：阿霉素。本課題組基于前期工作，基于阿司匹林為母體，對其羧基進行結構修飾及改造。近幾年來，納米材料由于其獨特且優異的性質，得到越來越多研究者的關注，尤其是在生物醫學領域，有多種脂質體和磷脂形納米載藥體系已經進入了臨床應用；其中，利用多功能的納米材料用于癌癥的同時診斷與治療也逐漸受到廣泛的重視，出現了越來越多的文獻報道。雖然當前的納米藥物載體在一定程度上提高了疏水性藥物的生物利用度，但是載體本身的生物相容性和細胞毒性引起了廣泛的關注，此外，大多數載體本身在體內的代謝機制不明確，成為阻礙納米載藥體系進一步應用于臨床的棘手問題。與傳統的納米載體相比，無載體納米粒解決了載體納米體系復雜，質控困難，作用機制不明確，代謝不清楚等問題。無載體納米粒優點是避免引入載體對人體帶來的毒副作用，同時減輕額外的代謝負擔，也解決了載體納米粒制備過程中批次質量不可控問題。本專利基于阿司匹林為母體，通過簡單的化學偶聯，在阿司匹林的羧基引入五環三萜類抗腫瘤藥物或氨基類抗腫瘤藥物，制得阿司匹林-抗癌藥物偶聯物；該抗癌藥物偶聯物可以在水中進一步自組裝形成無載體的納米顆粒，形成穩定的膠束結構，從而發揮其抗腫瘤作用，更重要的是，作為分子成像探針/抗腫瘤藥物等的載體，解決了現有納米載體存在的諸多問題。
技術實現思路
本專利技術目的在于提供一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用，以解決現有技術中傳統載體納米體系復雜，質控困難，作用機制不明確，代謝不清楚等問題。本專利技術的具體做法為，以阿司匹林和五環三萜類化合物進行偶聯制備得到含有酯鍵的抗癌前藥，或以阿司匹林和氨基類抗癌化合物進行偶聯制備得到含有酯鍵的抗癌前藥，然后抗癌前藥作為載體包載其他的抗癌藥物以達到更好的癌癥治療效果，或者包載分子探針，以達到實現診療一體化。一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用；所述的阿司匹林偶聯物為阿司匹林與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物的偶聯物。該應用的實現為阿司匹林偶聯物包載藥物或者分子探針形成納米粒。具體實現方式為：1）將阿司匹林偶聯物溶于良性溶劑中，為溶液A；溶液濃度范圍為20μM-20000μM；良性溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亞砜一種或多種的混合；2）將溶液A滴入攪拌中的不良溶液中，為懸濁液B；懸濁液最后的濃度范圍為2μM-2000μM；不良溶液為磷酸鹽緩沖液、水、生理鹽水、葡萄糖溶液一種或多種的混合；3）將含有待包載的藥物或分子探針溶液滴入攪拌中的懸濁液B，得懸濁液C；其中阿司匹林偶聯物：藥物或分子探針和的物質的量的濃度為1:5-10；即載體和待包載的目標物的比例為1:5-10，其目標藥物濃度為0.2μM-400μM；4）將懸濁液C繼續攪拌，之后超聲處理，之后離心取上清液，即得具抗癌活性的載有藥物或者分子探針的阿司匹林偶聯物納米粒。超聲時間為20s-1200s;攪拌時間1min-30min;攪拌過程中允許在20-70攝氏度下加熱；所述的偶聯物為阿司匹林與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物，含羥基五環三萜類化合物可以為甘草酸、熊果酸、齊墩果酸、白樺酸或雷公藤酮等；所述的氨基類抗腫瘤藥物為：阿霉素、氨基蝶呤等。例如如式I所示的齊墩果酸和阿司匹林偶聯物（Asp-OA）；如式II所示的熊果酸和阿司匹林的偶聯物（Asp-UA）；如式III所示的阿霉素和阿司匹林的偶聯物（Asp-DOX）；其制備方法包括但不限于此：先對阿司匹林的羧基進行活化后，與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物中的氨基進行偶聯后得到。具體的制備步驟：草酰氯活化法1.將乙酰水楊酸（阿司匹林）溶于干燥的二氯甲烷，加入草酰氯，攪拌10h，減壓蒸除氣體和溶劑。2.重新加入二氯甲烷，溶液通過恒壓漏斗向溶有五環三萜類藥物或氨基類抗癌藥物和DMAP的吡啶：二氯甲烷（1v/1v）混合溶液中滴加，滴加完成后繼續攪拌8-10h。3.反應完全后，減壓蒸除二氯甲烷。4.向反應瓶中加入水析出產物，抽濾，并用水洗濾餅至中性，真空干燥，柱層析得該偶聯物。以阿司匹林ASP和樺木酸BA為例，偶聯物ASP-BA合成路線反應式如下：a、阿司匹林酰氯化：b、樺木酸和酰氯化的阿司匹林偶聯：未包載藥物的納米粒即一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物無載體納米粒，其特征在于制備方法如下：1）將阿司匹林偶聯物溶于良性溶劑中，為溶液A2）將溶液A滴入攪拌中的不良溶液中，為懸濁液B；3）將懸濁液B繼續攪拌，之后超聲處理，之后離心取上清液，即得所述的具抗癌活性的阿司匹林偶聯物無載體納米粒；其中，所述的良性溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亞砜一種或多種的混合；所述的不良溶液為為磷酸鹽緩沖液、水、生理鹽水、葡萄糖溶液一種或多種的混合；所述的偶聯物為阿司匹林與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物，其制備方法為：先對阿司匹林的羧基進行活化后，與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物中的氨基進行偶聯后得到。具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物無載體納米粒，其特征在于所述含羥基五環三萜類化合物為甘草酸、熊果酸、齊墩果酸、白樺酸或雷公藤酮；所述的氨基類抗腫瘤藥物為：阿霉素、氨基蝶呤。阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用；藥物包括但不限于以下：鹽酸厄洛替尼、甲苯磺酸索拉非尼、阿柔比星、阿柔比星B、伊達比星、吡柔比星、紫杉醇、多西他賽、福美坦、埃博霉素、雷公藤內酯醇、米非司酮、紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、秋水仙堿、長春新堿、甲氨蝶呤、他莫西芬、替尼泊苷、順鉑和6-巰基嘌呤、鹽酸柔紅霉素、鹽酸表阿霉素、鹽酸佐柔比星、鹽酸米托蒽醌和5-氟尿嘧啶；分子探針包括但不限于以下：釓配合物造影劑、雙吡啶硫酮、花氰熒光染料、全氟化碳。本專利技術的優點在于：1、本專利技術所制備的偶聯物作為載體具有一定的抗癌效果但作為載體有沒有太大的細胞毒性，合成簡單方便；2、本專利技術所制備偶聯物在水中可以通過溶劑交換法自組裝成為納米粒,做為抗癌藥物或熒光物質的載體，有效地解決了一系列抗癌藥物水溶性問題；3、本專利技術的納米粒具備pH響應性；4、可以對無載體納米粒表面進行修飾,可以使納米粒具有靶向性等功能;5、本專利技術所制備的納米粒可以解決傳統納米載體在體內代謝不明確，體系復雜等問題，并能為以后新藥研發和制備提供新的思路。附圖本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用；所述的阿司匹林偶聯物為阿司匹林與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物的偶聯物。

【技術特征摘要】
1.一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物作為藥物載體或者分子探針載體的應用；所述的阿司匹林偶聯物為阿司匹林與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物的偶聯物。2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，阿司匹林偶聯物包載藥物或者分子探針形成納米粒。3.如權利要求1所述的應用，其具體應用方式為：1）將阿司匹林偶聯物溶于良性溶劑中，為溶液A2）將溶液A滴入攪拌中的不良溶液中，為懸濁液B；3）將含有待包載的藥物或分子探針溶液滴入攪拌中的懸濁液B，得懸濁液C4）將懸濁液C繼續攪拌，之后超聲處理，之后離心取上清液，即得具抗癌活性的載有藥物或者分子探針的阿司匹林偶聯物納米粒。其中，所述的良性溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亞砜一種或多種的混合；所述的不良溶液為為磷酸鹽緩沖液、水、生理鹽水、葡萄糖溶液一種或多種的混合；所述的偶聯物為阿司匹林與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物，其制備方法為：先對阿司匹林的羧基進行活化后，與含羥基五環三萜類化合物或含有氨基類抗癌藥物中的氨基進行偶聯后得到。4.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述含羥基五環三萜類化合物為甘草酸、熊果酸、齊墩果酸、白樺酸或雷公藤酮；所述的氨基類抗腫瘤藥物為：阿霉素、氨基蝶呤。5.一種具有抗癌活性的阿司匹林偶聯物無載體納米粒，其特征在于制備方法如下：1）將阿司...

【專利技術屬性】
技術研發人員：邵敬偉，江凱，鄭桂容，劉亞軍，
申請(專利權)人：福州大學，
類型：發明
國別省市：福建;35