一種穩定的氟比洛芬酯組合物及制備方法技術

本發明專利技術公開了一種穩定的氟比洛芬酯組合物及其制備方法，該組合物含有藥用活性物質氟比洛芬酯及最少種類的添加劑，通過制備工藝程序及參數的創新，縮短制造周期，提高組合物凍融穩定性及熱穩定性，減少藥物降解，提高了臨床用藥的安全性、降低能耗。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的氟比洛芬酯組合物及其制備方法。
技術介紹
氟比洛芬酯(FlurbiprofenAxet)，為氟比洛芬的前體藥物，體內經羧基酯酶作用迅速水解生成氟比洛芬，通過氟比洛芬抑制前列腺素的合成而發揮鎮痛、抗炎及解熱作用。由于氟比洛芬酯不溶于水，因此臨床應用的氟比洛芬酯注射液為乳劑型注射液，乳劑型注射液最常用乳化劑為磷脂，磷脂非常容易氧化，需要-20℃以下充氮氣保存，在乳劑制備過程中磷脂非常容易氧化成醛酮類物質造成人體肝功能損害，乳劑類藥品質量標準中均要求控制醛酮類降解物質，因此目前乳劑制備工藝阻止磷脂氧化也是廣大科研工作者必須要克服的技術障礙。同時乳劑屬于非均相液體制劑容易產生相分離現象影響藥物穩定性，在不穩定的乳劑體系中氟比洛芬酯水解生成氟比洛芬和1-羥乙基乙酸酯，后者進一步降解成乙酸和甲醛，從而影響制劑的安全性。如何防止磷脂降解和保障乳劑體系穩定性是亟待解決的問題。目前已有的最精簡的工藝為兩步成乳法：氟比洛芬酯、卵磷脂加入50-70℃大豆油高速剪切形成油相，甘油、磷酸氫二鈉、枸櫞酸溶于水中形成水相。第一步，高速剪切下油相加入水相制成初乳；第二步，初乳高壓均質制成均質液。均質液121℃、15min滅菌形成氟比洛芬酯乳劑。在提高氟比洛芬酯注射液穩定性方面，大部分研究者采用了增加助乳化劑、穩定劑的方法，這些添加劑多屬于表面活性劑容易引起溶血等臨床安全隱患，例如CN104706575A增加高表面活性劑、抗氧劑；CN104784115A增加油酸、F68，CN104188905A增加油酸、VE，CN105919949A增加油酸等，油酸有溶血和引起酸中毒的風險。也有研究者采用了優化工藝的思路，例如CN102988291A將磷脂改為溶于水相，雖然提高了磷脂分散效果，但對于容易氧化的磷脂來說在水中的分散將大大加劇磷脂氧化程度，同時在初乳制備剪切乳化過程中由于油水兩相體積懸殊，在高速剪切過程中加入的油相很容易在水相發生擴散，難以聚集到機械剪切部位，剪切機械對乳劑水包油的成乳過程做功效率低下，表現為初乳出油明顯，滅菌后乳劑凍融不穩定，高寒地區藥物儲運存在極大的質量風險。
技術實現思路
為了克服氟比洛芬酯脂肪乳注射液的上述缺點，本專利技術在處方不變的情況下，通過創新乳化制造工藝，保持磷脂分散在油相中，磷脂周圍形成油膜阻隔磷脂與氧氣接觸；改變普遍采用的油相加入水相先行制成初乳、進一步高壓均質制成均質液的兩步乳化工藝，將油相和水相在一定流量下同步經過高壓均質機在線一步實現乳化；通過省略初乳制備工序可節約能耗，極大縮短磷脂加工周期，減少磷脂氧化，提升乳化效果，創新性的通過控制水相、油相流量直接通過均質機實現一步成乳，從而使最終乳劑產品凍融穩定、藥物降解少、磷脂氧化小，提高了氟比洛芬酯乳劑的穩定性、安全性，降低能耗。本專利技術所述的一種穩定的氟比洛芬酯組合物最終形成藥劑學上的脂肪乳劑，臨床上用于術后及癌癥鎮痛用藥。本專利技術技術方案如下：一種穩定的氟比洛芬酯組合物的制備方法，該組合物的組分包括活性藥物氟比洛芬酯、乳化劑、注射用油、滲透壓調節劑、pH調節劑及注射用水等，制備方法包括以下步驟：1)氮氣保護下，將氟比洛芬酯、乳化劑高速剪切溶于注射用油中，制成油相；2)將滲透壓調節劑、pH調節劑溶于注射用水中，制成水相；3)氮氣保護下，將油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高壓均質機均質乳化，制成均質液，控制均質過程均質液溫度不超過30℃；均質完畢，向均質液中加入剩余水相，混勻；4)將步驟3)所得均質液灌封(例如灌封于安瓿中)，滅菌(例如121℃、15min濕熱滅菌)，制成氟比洛芬酯注射液。上述制備方法中，優選地，組合物中氟比洛芬酯質量分數為0.1％-5％，進一步優選為1％。優選地，組合物中注射用油質量分數為5％-20％，進一步優選為10％。優選地，所述注射用油選自大豆油、中鏈油、魚油、鴉膽子油、橄欖油、紅花油、蓖麻油、玉米油中的一種，進一步優選為大豆油。優選地，組合物中乳化劑質量分數為1％-3％，進一步優選為1.2％。優選地，所述乳化劑選自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰絲氨酸中的一種，進一步優選為卵磷脂。優選地，組合物中滲透壓調節劑質量分數為1％-3％，進一步優選為2.2％。優選地，所述滲透壓調節劑選自甘油、丙二醇、PEG400中的一種，進一步優選為甘油。優選地，所述pH調節劑為磷酸氫二鈉-枸櫞酸，枸櫞酸鈉-醋酸，醋酸鈉-鹽酸中的任意一組組成緩沖鹽。進一步優選地，所述pH調節劑為磷酸氫二鈉-枸櫞酸按照摩爾比5:1組成的緩沖鹽。進一步優選地，組合物中所述pH調節劑質量分數為0.04％-0.24％，更進一步優選為0.08％。優選地，步驟1)高速剪切轉速為8000-16000rpm。優選地，步驟3)均質低壓為80bar，高壓為600-900bar。優選地，步驟3)均質2-4遍。作為一種優選的方案，所述組合物中氟比洛芬酯質量分數為1％；所述注射用油為大豆油，質量分數為10％；所述乳化劑為卵磷脂，質量分數為1.2％；所述滲透壓調節劑為甘油，質量分數為2.2％；所述pH調節劑為磷酸氫二鈉、枸櫞酸按照摩爾比5:1組成的緩沖鹽，質量分數為0.08％。作為一種具體的方案，所述組合物中含有氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g、大豆油60mL、甘油13.2g、磷酸氫二鈉0.43g、枸櫞酸0.05g、注射用水520mL。作為另一種具體的方案，所述組合物中含有氟比洛芬酯0.6g、卵磷脂6g、大豆油30mL、甘油6g、磷酸氫二鈉0.215g、枸櫞酸0.025g、注射用水550mL。作為另一種具體的方案，所述組合物中含有氟比洛芬酯30g、卵磷脂18g、大豆油120mL、甘油18g、磷酸氫二鈉1.29g、枸櫞酸0.15g、注射用水430mL。具體地，上述制備方法包括以下步驟：1)氮氣保護下，將氟比洛芬酯、乳化劑在8000-16000r/min高速剪切下溶于注射用油中，制成油相；2)將滲透壓調節劑、pH調節劑溶于注射用水中，制成水相；3)氮氣保護下，將油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高壓均質機均質在線乳化2-4遍，制成均質液，控制均質過程均質液溫度不超過30℃；均質完畢，向均質液中加入剩余水相，混勻；4)將步驟3)所得均質液灌封于安瓿中，121℃、15min濕熱滅菌，制成氟比洛芬酯注射液。本專利技術還包括上述方法制備得到的氟比洛芬酯組合物(即注射液)。本專利技術方法所得到氟比洛芬酯組合物，在處方不變的前提下，優化成乳步驟，最大限度阻止磷脂氧化，極大改善乳劑粒子成乳效果，提高了乳劑熱穩定性、凍融穩定性，改善臨床用藥安全性，降低制造成本。具體實施方式以下實施例用于說明本專利技術，但不用來限制本專利技術的范圍。實施例中未注明具體技術或條件者，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件，或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可通過正規渠道商購買得到的常規產品。以下所用剪切機FLUKO，德國；均質機GEANiroSoaviS.P.A，意大利。醛類物質檢測方法：20℃以下操作。精密量取本品10mL置分液漏斗中，加乙醇5mL，混勻，加氯化鈉少許及乙醚20mL，劇烈振搖。靜置分層，將上層液轉移至燒瓶中，水層用乙醚萃取兩次每次10mL，合并乙醚液。用本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種穩定的氟比洛芬酯組合物的制備方法，該組合物的組分包括活性藥物氟比洛芬酯、乳化劑、注射用油、滲透壓調節劑、pH調節劑及注射用水，其特征在于，制備方法包括以下步驟：1)氮氣保護下，將氟比洛芬酯、乳化劑高速剪切溶于注射用油中，制成油相；2)將滲透壓調節劑、pH調節劑溶于注射用水中，制成水相；3)氮氣保護下，將油相、水相按照流量比1:1?1:2同步注入高壓均質機均質乳化，制成均質液，控制均質過程均質液溫度不超過30℃；均質完畢，向均質液中加入剩余水相，混勻；4)將步驟3)所得均質液灌封，滅菌，制成氟比洛芬酯注射液。

【技術特征摘要】
1.一種穩定的氟比洛芬酯組合物的制備方法，該組合物的組分包括活性藥物氟比洛芬酯、乳化劑、注射用油、滲透壓調節劑、pH調節劑及注射用水，其特征在于，制備方法包括以下步驟：1)氮氣保護下，將氟比洛芬酯、乳化劑高速剪切溶于注射用油中，制成油相；2)將滲透壓調節劑、pH調節劑溶于注射用水中，制成水相；3)氮氣保護下，將油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高壓均質機均質乳化，制成均質液，控制均質過程均質液溫度不超過30℃；均質完畢，向均質液中加入剩余水相，混勻；4)將步驟3)所得均質液灌封，滅菌，制成氟比洛芬酯注射液。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)高速剪切轉速為8000-16000rpm；和/或，步驟3)均質低壓為80bar，高壓為600-900bar；和/或，步驟3)均質2-4遍。3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述注射用油選自大豆油、中鏈油、魚油、鴉膽子油、橄欖油、紅花油、蓖麻油、玉米油中的一種；和/或，所述乳化劑選自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰絲氨酸中的一種；和/或，所述滲透壓調節劑選自甘油、丙二醇、PEG400中的一種；和/或，所述pH調節劑為磷酸氫二鈉-枸櫞酸，枸櫞酸鈉-醋酸，醋酸鈉-鹽酸中的任意一組組成緩沖鹽。4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述pH調節劑為磷酸氫二鈉-枸櫞酸按照摩爾比5:1組成的緩沖鹽。5.根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述組合物中氟比洛芬酯質量分數為0.1％-5％，注射用油質量分數為5％-20％，乳化劑質量分數為1％-3％，滲透壓調節劑質量分數為1％-3％，pH調節劑質量分數為0.04％-0.24％。6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述組...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉新紅，李宏，毛黎靜，張明明，劉丁萍，吳杰，
申請(專利權)人：李宏，江蘇九旭藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32