局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑及其制備方法。該注射劑由局部麻醉藥、液晶材料和有機溶劑和/或釋放調節劑制備而成；所述局部麻醉藥為酰胺類局部麻醉藥，所述局部麻醉藥的質量濃度為0.1～8w/w％；所述有機溶劑為可與水互溶的有機溶劑，所述液晶材料為單油酸甘油脂，所述液晶材料與有機溶劑的質量比為1～9:1；所述釋放調節劑選自中鏈甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一種，所述釋放調節劑的質量濃度為0～30w/w％。該局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑具有很好的長效緩釋效果，且突釋率低，能夠降低給藥次數，順應性好，可避免峰谷現象，不良反應小。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物制劑領域，特別是涉及一種局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑及其制備方法。
技術介紹
疼痛是困擾人類的重大健康問題，世界范圍內疼痛的患病率高達80％。術后疼痛屬急性疼痛范疇。術后疼痛給患者帶來一系列的生理、心理反應，導致胃腸道功能、心肺功能、凝血功能、內分泌代謝等出現異常，并引起各種并發癥，嚴重影響了患者的術后康復。術后疼痛通常可持續48～72h。局部麻醉藥是一類能在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經沖動發生與傳導的藥物。目前臨床上常將其用于控制和減輕疼痛。但其作用時間通常小于6～12小時，單次用藥難以滿足長時間鎮痛的需要。因此就需要多次給藥，而多次給藥患者順應性差，并延長患者在醫院的滯留時間、增加治療費用。其次，容易引起血藥濃度的峰谷效應，進而產生一系列的毒副作用。近年來，國內外學者嘗試通過各種方法，增加局麻藥作用時間，如埋植硬膜外導管間斷多次給藥、采用微量泵輸注藥物等。但仍存在用藥量偏大、花費高、病人依從性差以及感染、敗血癥、神經損傷等缺點。增加局部麻醉藥在術后鎮痛領域的作用時間成為亟待解決的問題。目前，上市的局麻藥長效制劑有鹽酸布比卡因多囊脂質體制劑(商品名：)。多囊脂質體(MVL)可以實現水溶性藥物的高包封率和低滲漏率，因而比傳統的脂質體具有更好的應用優勢。盡管如此，其仍具有不足之處。首先，MVL處方復雜，MVL中非同心囊泡的形成，需要中性脂質(如三酰甘油等)的存在，否則就形成單室脂質體或多室脂質體。其次，MVL只能通過2次乳化法來制備，制備過程復雜，工業化生產難度大。最后，MVL產品均為混懸液，貯存過程中仍出現囊泡的破裂以及沉降和聚集，不利于貯存和運輸。在研的鹽酸布比卡因長效制劑還有PLGA微球制劑。但由于PLGA微球制備工藝復雜，載藥量低，以及降解產物乳酸和羥基乙酸會引起注射部位pH的變化，從而引發炎癥反應。這些不足限制了PLGA微球在局麻藥長效制劑領域的應用。因此，有必要針對局部麻醉藥作用時間過短的問題，研究新型的局部麻醉藥長效制劑。
技術實現思路
基于此，本專利技術提供了一種局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，該注射劑能夠實現72小時以上的長效緩釋效果。具體技術方案如下：一種局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，由局部麻醉藥、液晶材料、有機溶劑和釋放調節劑制備而成；所述局部麻醉藥為酰胺類局部麻醉藥，所述局部麻醉藥的質量濃度為0.1～8w/w％；所述有機溶劑為可與水互溶的有機溶劑，所述液晶材料為單油酸甘油脂，所述液晶材料與有機溶劑的質量比為1～9:1；所述釋放調節劑選自中鏈甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一種，所述釋放調節劑的質量濃度為0～30w/w％。在其中一些實施例中，所述局部麻醉藥的質量濃度為1～6w/w％；及/或所述液晶材料與有機溶劑的質量比為1.5～5:1。在其中一些實施例中，所述液晶材料與有機溶劑的質量比為3.5～4.5:1。在其中一些實施例中，所述釋放調節劑的質量濃度為15～20w/w％。在其中一些實施例中，所述酰胺類局部麻醉藥選自布比卡因及其水溶液性鹽、利多卡因及其水溶液性鹽以及羅哌卡因及其水溶液性鹽中的至少一種。在其中一些實施例中，所述酰胺類局部麻醉藥為鹽酸布比卡因。在其中一些實施例中，所述有機溶劑選自無水乙醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種。在其中一些實施例中，所述有機溶劑為無水乙醇。在其中一些實施例中，所述局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑由鹽酸布比卡因、單油酸甘油脂和無水乙醇制備而成，所述鹽酸布比卡因的質量濃度為4.5～5.5w/w％，所述單油酸甘油脂和無水乙醇的質量比為3.5～4.5:1。本專利技術還提供了上述局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑的制備方法。具體技術方案如下：一種上述的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑的制備方法，包括以下步驟：將液晶材料于40～50℃加熱至熔融，加入有機溶劑和/或釋放調節劑，渦旋混勻，得到原位凝膠前體溶液；將局部麻醉藥加入到所述原位凝膠前體溶液中，渦旋混勻，超聲分散，即得局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑。本專利技術的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑及其制備方法具有以下優點和有益效果：專利技術人通過長期的經驗積累以及實驗研究發現：可以將局部麻醉藥制備成立方液晶原位凝膠注射劑以延長局部麻醉藥的釋放時長，延長鎮痛作用時間，為局部麻醉藥提供了一種新型長效制劑。專利技術人通過大量創造性實驗研究選用了特定種類的液晶材料(單油酸甘油脂)與特定種類的有機溶劑以特定的配比與局部麻醉藥制備成立方液晶前體溶液(局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑)，該前體溶液具有良好的流動性，粘度低，滿足注射劑的粘度要求，經注射后與體液接觸，發生溶劑交換反應，轉變為高粘度的立方液晶原位凝膠，形成藥物儲庫，使局部麻醉藥從原位凝膠中釋放的速度可滿足長效止痛的要求(72小時以上)。即本專利技術的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑具有很好的長效緩釋效果，且突釋率低，能夠降低給藥次數、順應性好，而且可避免峰谷現象、不良反應小。通過在原料處方中進一步加入一定量的釋放調節劑可以進一步調節本專利技術的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑的釋放速度，獲得更好的緩釋效果。本專利技術的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，其中所用的液晶材料為FDA批準的藥用輔料，降解產物(甘油等)為內源性物質，生物相容性好。且該注射劑含有少量的有機溶劑，不含水分，可以有效抑制微生物的滋生繁衍，有利于制劑的穩定和貯藏。本專利技術的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑通過簡單的熔融、渦旋混合、超聲分散的步驟即可制備得到，相比于現有局部麻醉藥的長效制劑，制備方法簡便易行，有利于工業化生產。附圖說明圖1為實施例1制備得到的鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑以及形成凝膠后的狀態；圖2為實施例1制備得到的鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑形成凝膠過程中不同時刻的偏光圖案；圖3為實施例2制備得到的含有不同比例液晶材料與有機溶劑的鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑的體外釋放曲線圖；圖4為實施例3制備得到的含有不同比例釋放調節劑的鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑的體外釋放曲線圖；圖5為實施例4制備得到的鹽酸利多卡因立方液晶原位凝膠注射劑的體外釋放曲線圖；圖6為實施例1、對比例1和對比例2制備得到的鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑的體外釋放曲線圖；圖7為實施例1、對比例1和對比例2制備得到的鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑以及市售的鹽酸布比卡因注射液對新西蘭兔皮膚的刺激性實驗結果；圖8為實施例1制備得到的鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑在新西蘭兔體內的釋放曲線圖。具體實施方式以下將結合具體實施例和附圖對本專利技術的局部麻醉藥制備成立方液晶原位凝膠注射劑及其制備方法做進一步的說明，但絕不是對本專利技術范圍的限制。實施例1本實施例提供一種鹽酸布比卡因立方液晶原位凝膠注射劑及其制備方法，其制備方法包括以下步驟：1)將一定質量的單油酸甘油酯(GMO)于45℃水浴加熱至熔融，加入一定量的無水乙醇，使得GMO和無水乙醇的質量比為8:2，渦旋混勻，得到原位凝膠前體溶液；2)稱取一定質量的鹽酸布比卡因加入到步驟1)所得的原位凝膠前體溶液中，使得鹽酸布比卡因的質量濃度為5％(w/w)，渦旋混勻，超聲分散本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，其特征在于，由局部麻醉藥、液晶材料、有機溶劑和釋放調節劑制備而成；所述局部麻醉藥為酰胺類局部麻醉藥，所述局部麻醉藥的質量濃度為0.1～8w/w％；所述有機溶劑為可與水互溶的有機溶劑，所述液晶材料為單油酸甘油脂，所述液晶材料與有機溶劑的質量比為1～9:1；所述釋放調節劑選自中鏈甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一種，所述釋放調節劑的質量濃度為0～30w/w％。

【技術特征摘要】
1.一種局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，其特征在于，由局部麻醉藥、液晶材料、有機溶劑和釋放調節劑制備而成；所述局部麻醉藥為酰胺類局部麻醉藥，所述局部麻醉藥的質量濃度為0.1～8w/w％；所述有機溶劑為可與水互溶的有機溶劑，所述液晶材料為單油酸甘油脂，所述液晶材料與有機溶劑的質量比為1～9:1；所述釋放調節劑選自中鏈甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一種，所述釋放調節劑的質量濃度為0～30w/w％。2.根據權利要求1所述的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，其特征在于，所述局部麻醉藥的質量濃度為1～6w/w％；及/或所述液晶材料與有機溶劑的質量比為1.5～5:1。3.根據權利要求2所述的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，其特征在于，所述液晶材料與有機溶劑的質量比為3.5～4.5:1。4.根據權利要求1所述的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，其特征在于，所述釋放調節劑的質量濃度為15～20w/w％。5.根據權利要求1-4任一項所述的局部麻醉藥的立方液晶原位凝膠注射劑，其特征在于，所述酰胺類局部麻醉藥選自布比卡因及其水溶液性鹽、利多卡因及其...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳傳斌，謝業城，潘昕，黃瑩，梅麗玲，陳航平，王倍，李娜，
申請(專利權)人：廣州中大南沙科技創新產業園有限公司，中山大學，
類型：發明
國別省市：廣東;44