酮內酯化合物制造技術

本發明專利技術涉及具有抗微生物活性的化學式(I)的酮內酯類化合物以及它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物和立體異構體。本發明專利技術還涉及包含本發明專利技術化合物的藥物組合物以及用本發明專利技術化合物治療或預防微生物感染的方法，其中T是-C*H(R1)-P-Q；R1是氫、未取代或取代的低級烷基、環烷基或芳基；P是雜芳環；Q是未取代或取代的芳基或雜芳環；P經由碳-碳鍵連接到Q；R3是氫或氟，前提是當R1是氫時R3是氟。

【技術實現步驟摘要】
相關專利申請本申請要求于2010年12月9日提交的的印度專利申請第3352/MUM/2010號的權益，其全部內容通過引用納入本文。
本專利技術涉及化學式(I)的酮內酯類化合物以及它們的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物和立體異構體。本專利技術還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及用這些化合物治療或預防微生物感染的方法。
技術介紹
大環內酯類是一類眾所周知的抗微生物劑。紅霉素A(一種14元大環內酯)是于1952年從紅霉素鏈霉菌(Streptomyceserythraeus)中分離出。用作治療劑的大環內酯的例子是羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮雜內酯類)。酮內酯類是半合成14元環大環內酯衍生物，其特征是在3位存在酮基代替大環內酯環上的L-克拉定糖(L-cladinose)部分。泰利霉素(Telithromycin)和喹紅霉素(Cethromycin)是酮內酯類的例子。美國專利US4,331,803公開了紅霉素的6-O-甲基衍生物，例如克拉霉素。專利US4,349,545公開了羅紅霉素。US4,517,359中公開了氮雜內酯類的阿奇霉素。EP680967A1和相應的US5,635,485以及Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9(21)，3075-3080中描述了泰利霉素。WO98/09978和J.Med.Chem.2000，43，1045中公開了另一種酮內酯類的喹紅霉素(ABT773)。美國專利第6,900,183號描述了內酯的C-21被氰基或氨基取代的11，12-γ-內酯酮內酯類。例如U.S.2004/0077557和PCT公開WO02/16380、WO03/42228、WO03/072588和WO04/16634的專利申請公開了11，12-γ-內酯酮內酯類。我們的共同待決的PCT公開WO08/023248公開了若干大環內酯類和酮內酯類。
技術實現思路
在一個總體方面，本專利技術提供化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶解合物、水合物、多晶型物或立體異構體其中：T是-C*H(R1)-P-Q；R1是氫、或者未取代或取代的低級烷基、環烷基或芳基；P是雜芳環；Q是未取代或取代的芳基或雜芳環；P經由碳-碳鍵連接到Q；并且R3是氫或氟，前提是當R1是氫時R3是氟。在另一個總體方面，本專利技術提供包含治療有效量的化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物或立體異構體以及任選地一種或多種任意藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。在另一個總體方面，本專利技術提供治療或預防受試對象的微生物感染的方法，包括向需要的受試對象給予化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或立體異構體。在另一個總體方面，本專利技術提供治療受試對象中由微生物所引起感染的方法，包括向需要的受試對象給予化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或立體異構體。在另一個總體方面，本專利技術提供預防性治療受試對象的方法，包括向具有由微生物所引起感染的風險的受試對象給予治療有效量的化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或立體異構體。在另一個總體方面，本專利技術提供治療受試對象中由微生物所引起感染的方法，包括向需要的受試對象給予化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或立體異構體以及任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一些其它實施方式中，本專利技術提供預防性治療受試對象的方法，包括向具有由微生物所引起感染的風險的受試對象給予包含治療有效量的化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或立體異構體以及任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在下面的說明中陳述了本專利技術的一個或多個實施方式的細節。基于下面包括權利要求在內的說明，將了解本專利技術的其它特征、目的和優點。具體實施方式現在將參考示例性實施方式，在本文中將使用特定術語對這實施方式進行描述。然而，應理解的是這些實施方式并非意圖限制本專利技術的范圍。任何本領域和相關領域技術人員基于本公開能夠想到的、對本文中說明的專利技術特征的變更和進一步修改，以及本文中說明的本專利技術原理的其它應用應被視為在本專利技術的范圍內。必須指出，除非上下文明確說明，否則本說明書和所附權利要求中使用的單數形式“一個”、“一種”和“該”包括復數的所指對象。通常，除非另有說明，使用以下定義：符號“*”表示化學式(I)中的手性中性，該手性中心是R構型或S構型，或者這兩種構型的混合物。術語“立體異構體”是指具有相同的化學組成但在空間上的原子和基團的排列不同的化合物。這些包括對映異構體、非對映異構體、幾何異構體、阻轉異構體和構象異構體。當化合物含有雙鍵或者為該分子提供某個量的結構剛性的一些其它特征時，會出現幾何異構體。對映異構體是參比分子的立體異構體，該對應異構體具有參比分子的非重疊鏡像。非對映異構體是參比分子的立體異構體，非對映異構體具有參比分子的非鏡像的形狀。阻轉異構體是參比化合物的一種構型，其僅在NMR或實驗室時間的程度下緩慢地轉化成參比化合物。構象異構體(或者旋轉異構體)是由于圍繞σ鍵旋轉所形成的立體異構體，并且常常在室溫下快速互變。外消旋混合物也包括在本專利技術的范圍內。本專利技術化合物中的部分化合物可具有反式和順式異構體以及幾何E型和Z型異構體。波浪鍵表示化合物可以E型或者Z型異構體的形式存在。另外，根據本專利技術的一些化合物可以非對映異構體的形式存在。此外，用于制備根據本專利技術的化合物的方法產生立體異構體的混合物，這些異構體可通過常規技術(例如制備型色譜法和HPLC)加以分離。這些化合物可以單獨的立體異構體的形式或者一些可能的立體異構體的混合物的外消旋形式制備。術語“多晶型物、溶劑合物和水合物”具有如本文中所述的含義。本專利技術的化合物可以不同的多晶型物(例如晶體)或者無定形形式而存在，因此意圖是包含在本專利技術中。此外，這些化合物中的部分化合物可與水形成溶劑合物(例如水合物)，該溶劑合物含有各種量的水，例如水合物、半水合物和倍半水合物形式。這些化合物也可以與常用有機溶劑形成溶劑合物。這些溶解合物和水合物也包括在本專利技術的范圍內。術語“低級烷基”是指C1-C6烷基飽和、直鏈或直鏈的，含有1至6個碳原子之間的烴基。C1-C6烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物或立體異構體，其中：T是?C*H(R1)?P?Q；R1是氫、未取代或取代的低級烷基、環烷基或芳基；P是雜芳環；Q是未取代或取代的芳基或雜芳環；并且P經由碳?碳鍵連接到Q；并且R3是氫或氟，前提是當R1是氫時R3是氟。

【技術特征摘要】
2010.12.09 IN 3352/MUM/20101.一種化學式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、
多晶型物或立體異構體，
其中：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氫、未取代或取代的低級烷基、環烷基或芳基；
P是雜芳環；
Q是未取代或取代的芳基或雜芳環；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q；并且
R3是氫或氟，
前提是當R1是氫時R3是氟。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氫；
R3是氟；
P是含有最多3個雜原子的5或6元雜芳環；
Q是未取代或取代的芳基或者5或6元雜芳環；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氫；
R3是氟；
P是5元雜芳環；
Q是未取代或取代的芳基或者含有最多2個氮原子的6元雜芳環；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氫；
R3是氟；
P是6元雜芳環；
Q是未取代或取代的芳基或者含有最多2個雜原子的5或6元雜芳環；并
且
P經由碳-碳鍵連接到Q。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氫；
R3是氟；
P是異噁唑或噻二唑；
Q是未取代或取代的吡啶或嘧啶；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氫；
R3是氟；
P是嘧啶；
Q是未取代或取代的5元雜芳基；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氫；
R3是氟；
P是嘧啶；
Q是異噁唑；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是未取代或取代的低級烷基、環烷基或芳基；
P是雜芳環；
Q是未取代或取代的芳基或雜芳環；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q；并且
R3是氫或氟。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是未取代或取代的低級烷基；
P是含有最多3個雜原子的5元雜芳環；
Q是未取代或取代的芳基或雜芳環；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q；并且
R3是氫或氟。
10.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是甲基；
P是含有最多3個雜原子的5元雜芳環；
Q是未取代或取代的含有最多2個氮原子的芳基或雜芳環；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q；并且
R3是氫或氟。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是甲基；
P是噻二唑；
Q是吡啶或嘧啶；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q；并且
R3是氟。
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是甲基；
P是異噁唑；
Q是吡啶或嘧啶；并且
P經由碳-碳鍵連接到Q；并且
R3是氫或氟。
13.一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物
或立體異構體，所述化合物是選自：
化學式(I)的化合物，其中T是[3-(嘧啶-2-基)異噁唑-5-基]-CH2-并且R3是
F；
化學式(I)的化合物，其中T是[5-(異噁唑-3-基)嘧啶-2-基]-CH2-并且R3是
F；
化學式(I)的化合物，其中T是[5-(嘧啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH2-并且R3是

\tF；
化學式(I)的化合物，其中T是[5-(2-氨基吡啶-6-基)異噁唑-3-基]-CH2-并且
R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH2-并且R3是
F；
化學式(I)的化合物，其中T是[2-(2-氨基吡啶-6-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH2-并且R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-CH2-并且
R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[2-(2-氨基吡啶-5-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH2-并且R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-CH2-并且
R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[5-(吡嗪-2-基)異噁唑-3-基]-CH2-并且R3是
F；
化學式(I)的化合物，其中T是[2-(6-氨基嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH2-并且R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[2-(3-氨基苯基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-CH2-并
且R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[2-(2-氨基吡啶-6-基)吡啶-6-基]-CH2-并且
R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是[5-(6-氨基嘧啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH2-并且
R3是F；
化學式(I)的化合物，其中T是(RS)-[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(R)-[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(S)-[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(RS)-[3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基]-CH(CH3)-
并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(R)-[3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(S)-[3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(RS)-[5-(嘧啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH(CH3)-
并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(R)-[5-(嘧啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(S)-[5-(嘧啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(R)-[5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(S)-[5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(R)-[5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH(C2H5)-
并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(S)-[5-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基]-CH(C2H5)-
并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(RS)-[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(R)-[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化學式(I)的化合物，其中T是(S)-[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻...

【專利技術屬性】
技術研發人員：B·特瑞范迪，P·德斯潘德，R·塔迪帕蒂，S·古普塔，S·迪瓦卡，S·帕瓦，V·帕蒂爾，D·德克哈內，M·帕特爾，S·巴夫薩，A·米希拉，M·索蘭基，M·賈弗瑞，S·布哈格瓦特，
申請(專利權)人：沃克哈特有限公司，
類型：發明
國別省市：印度;IN