制備季N-烷基嗎啡喃生物堿鹽的方法技術

制備叔Ｎ－取代的嗎啡喃生物堿的季衍生物的方法，該方法包括使叔Ｎ－取代的嗎啡喃生物堿底物與烷基化試劑在無水溶劑系統中接觸，其中所述溶劑系統含有疏質子偶極溶劑，該疏質子偶極溶劑構成溶劑系統的至少２５重量％，所述叔Ｎ－取代的嗎啡喃生物堿底物具有式１的結構，所述季衍生物具有式１Ａ的結構：　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ａ為－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（＝ＣＨ↓［２］）－、－ＣＨＡ↓［１］－或－ＣＡ↓［１］＝，　　　　Ａ↓［１］為羥基、烷氧基或酰氧基，　　　　Ｒ↑［１］為烴基或取代的烴基，　　　　Ｒ↑［２］為烴基或取代的烴基，　　　　Ｘ↑［θ］為陰離子，　　　　Ｙ，如果存在，為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，　　　　Ｚ為羥基、烷氧基或酰氧基，和　　　　在６位和７位、７位和８位、以及８位和１４位的碳原子之間的虛線分別代表（ｉ）碳－碳單鍵，（ｉｉ）６位和７位、８位和１４位之間為碳－碳單鍵，且７位和８位之間為碳－碳雙鍵，或（ｉｉｉ）６位和７位以及８位和１４位之間為共軛碳－碳雙鍵，條件是如果在８位和１４位之間存在雙鍵，則Ｙ不存在。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
本專利技術涉及嗎啡喃生物堿的季N-烷基鹽的合成和/或回收方法。嗎啡喃生物堿如納曲酮((5α)-17-(環丙基甲基)-4，5-環氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮，有時也稱為N-環丙基甲基-去甲羥嗎啡酮noroxymorphone)和納洛酮((5α)-4，5-環氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮，有時也稱為N-烯丙基-去甲羥嗎啡酮)的N-甲基季衍生物作為μ受體有效的拮抗劑，具有有用的藥理學特性。它們結合于主要位于胃腸道外周的受體，起拮抗劑作用，并能有效的緩解某些鴉片劑治療的不想要的副作用如便秘和惡心。然而，由于它們的離子電荷，它們不能穿過血腦屏障進入中樞神經系統；因此，鴉片劑的中樞活性引起的疼痛緩解不能被現有的這些季衍生物阻斷。在Goldberg等人的美國專利號4,176,186中公開了通過叔N-取代的嗎啡喃生物堿和甲基化試劑的季銨化作用制備某些嗎啡喃生物堿的季衍生物，所述甲基化試劑例如甲基溴、甲基碘或二甲基硫酸酯。Goldberg等人公開了甲基化試劑本身可以作為溶劑，或者可使用另一種溶劑介質，如甲醇、乙醇或其他的醇類、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈(acetronitrile)、硝基甲烷或六甲基磷三酰銨。Goldberg等人指明尤其優選丙酮，在它們的實施例5中，它們將N-環丙基甲基去甲羥嗎啡酮溶解在由50mL的無水丙酮和0.5mL的二甲基甲酰胺組成的混合物中，然后將獲得的溶液與甲基溴混合。在三周的時期內，在高壓容器中，使用過量的甲基溴，其量遠遠高于游離堿的六倍摩爾量。
技術實現思路
本專利技術的多個方面中的一個是季嗎啡喃生物堿的改善的制備和/或回收方法。因此，簡要地，本專利技術是嗎啡喃生物堿的季衍生物的制備方法。該方法包括在無水溶劑系統中使叔N-取代的嗎啡喃生物堿與鹵代烷反應，其中該溶劑系統含有疏質子偶極溶劑，該疏質子偶極溶劑構成溶劑系統的至少25重量％。本專利技術還涉及分離含有3-烷氧基嗎啡喃生物堿和3-羥基嗎啡喃生物堿的液體混合物的方法。該方法包括使所述混合物與強堿接觸，因而使3-羥基嗎啡喃生物堿轉變成鹽，從溶液中沉淀所述鹽而不沉淀3-烷氧基嗎啡喃生物堿，從而將沉淀的鹽與3-烷氧基嗎啡喃生物堿分離。本專利技術的另一些目的和特征將在下文逐步明確和分部分指出。具體實施例方式本專利技術的多個方面中的一個是叔嗎啡喃生物堿堿基(alkaloid bases)的N-烷基化方法。N-烷基化的產物是季嗎啡喃生物堿衍生物。在本專利技術的一個實施方案中，叔嗎啡喃生物堿堿基用式1表示，產物是式1A表示 式1 式1A其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-、-CHA1-或-CA1＝，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，Xθ為陰離子，Y，如果存在，為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，Z為羥基、烷氧基或酰氧基，和在6位和7位、7位和8位、以及8位和14位的碳原子之間的虛線分別代表(i)碳-碳單鍵，(ii)6位和7位、8位和14位之間為碳-碳單鍵，且7位和8位之間為碳-碳雙鍵，或(iii)6位和7位以及8位和14位之間為共軛碳-碳雙鍵，條件是如果在8位和14位之間存在雙鍵，則Y不存在。在一個實施方案中，叔嗎啡喃生物堿堿基用式2表示，且產物用式2A表示 式2 式2A其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，Y為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。代表性的叔嗎啡喃生物堿包括在式2中，其包括納曲酮((5α)-17-(環丙基甲基)-4，5-環氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮)、羥嗎啡酮((5α)-4，5-環氧-3，14-二羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、羥考酮((5α)-4，5-環氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、氫嗎啡酮((5α)-4，5-環氧-3-羥基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)、納洛酮((5α)-4，5-環氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮)、納美芬((5α)-17-(環丙基甲基)-4，5-環氧-6-亞甲基嗎啡喃-3，14-二醇)和納布啡((5α)-17-(環丁基甲基)-4，5-環氧嗎啡喃-3，6，14-三醇)。包括在式2和2A中的優選的叔嗎啡喃生物堿和其季衍生物為相應的式2′和2A′的化合物。式2′ 式2A′其中R1、R2、Xθ、Y和Z的定義如式2和式2A中的定義，A10為氧、硫或亞甲基；在一個實施方案中，A10優選為氧或亞甲基。包括在式2′的范圍內的叔嗎啡喃生物堿包括納曲酮、羥嗎啡酮、羥考酮、氫嗎啡酮、納洛酮和納美芬。包括在式2和2A范圍內的其他優選的叔嗎啡喃生物堿和其季衍生物為相應的式2″和2A″的化合物。式2″式2A″其中R1、R2、Xθ、Y和Z的定義如式2和式2A中的定義，A10為羥基、烷氧基或酰氧基。包括在式2″中的叔嗎啡喃生物堿包括納布啡。在一個實施方案中，式3表示叔嗎啡喃生物堿堿基，式3A表示產物 式3 式3A 其中A為-C(O)-、-C(S)-、-C(＝CH2)-或-CHA1-，A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，Y為H、羥基、烷氧基或酰氧基，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。包括在式3中的有代表性的叔嗎啡喃生物堿包括嗎啡((5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環氧-17-甲基嗎啡喃-3，6-二醇)、可待因((5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇)、可待因酮((5α)-7，8-二脫氫-4，5-環氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)和14-羥基-可待因酮((5α)-7，8-二脫氫-4，5-環氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮)。在另一個實施方案中，式4表示叔嗎啡喃生物堿堿基，式4A表示產物 式4式4A其中A1為羥基、烷氧基或酰氧基，R1為烴基或取代的烴基，R2為烴基或取代的烴基，和Xθ為陰離子，和Z為羥基、烷氧基或酰氧基。式4中的有代表性的叔嗎啡喃生物堿及其季衍生物包括蒂巴因((5α)-6，7，8，14-四脫氫-4，5-環氧-3，6-二甲氧基-17-甲基嗎啡喃)。在每一個這些實施方案中，其中叔嗎啡喃生物堿堿基被烷基化形成相應的式1A、2A、2A′、2A″、3A或4A表示的N-烷基季生物堿鹽，Z優選為羥基、烷氧基或酰氧基，更優選地為羥基或甲氧基。例如，在每一個這些實施方案中，Z可以選自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每個R獨立地為烴基，優選為低級烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs或-OMs。在每一個這些實施方案中，Y，如果存在，優選為氫、羥基、烷氧基或酰氧基，更優選為氫或羥基。例如，在每一個這些實施方案中，Y，如果存在，可以選自-OCH3、-OAc、-OTHP、-OSiR3(其中每個R獨立地為烴基，優選為低級烷基)、-OBn、-OBz、-OBs、-OTs和-OMs。在每一個這些實施方案中，R1優選為甲基、乙基、丙基、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、氯烯丙基、環丙基甲基、環丁本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】

【專利技術屬性】
技術研發人員：加里·L·坎特雷爾，羅伯特·E·霍爾瓦克斯，
申請(專利權)人：馬林克羅特公司，
類型：發明
國別省市：