一種利伐沙班片制造技術

一種利伐沙班片，將利伐沙班、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，加入潤滑劑混合壓片而成。與現有技術相比，本發明專利技術制備工藝簡單，藥物分散均勻，生產過程順利，藥物溶出迅速。

Rivaroxaban tablets

A Rivaroxaban tablets, Shaaban, will lee of hydroxypropyl betacyclodextrin and deoxycholic acid dissolved in ethyl acetate, then this solution in a pharmaceutically acceptable excipients on granulation, drying, mixing and tabletting lubricant. Compared with the prior art, the preparation method of the invention is simple, the medicine is dispersed evenly, the production process is smooth, and the medicine is dissolved rapidly.

【技術實現步驟摘要】
一種利伐沙班片
本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種利伐沙班片。
技術介紹
利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳醫藥和強生公司聯合研制的全球第一個口服直接Xa因子抑制劑，于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準，商品名為Xarelto。利伐沙班是一種低分子量的具有高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，用于預防和/或治療各種栓塞性疾病。利伐沙班化學名為5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，結構式如下：分子式：C19H18ClN3O5S，分子量：435.89，利伐沙班在二甲基亞砜中溶解，在甲醇或水中幾乎不溶。利伐沙班為非pH依賴型藥物，在生理pH范圍內溶解度無變化。利伐沙班為脂溶性藥物，水溶性差，在25℃條件下，水性介質中溶解度僅為5-7μg/mL，根據BCS系統分類判斷原則，利伐沙班屬于低溶解性藥物。因此如何通過制劑技術提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩定性要求，從而保證該產品有效地發揮其治療作用，最終達到與原研制劑相一致的品質，具有十分重要的意義和價值。專利CN104055743A涉及一種含利伐沙班的口服片劑，該片劑采用粉末直接混合壓片的制備方法制備。該專利技術制備的片劑溶出度較差。專利CN101128205A、專利CN103550165A、專利CN103877060A和專利CN1886120A均采用將利伐沙班微粉化的方法，但藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發聚結的趨勢，導致原料粒徑變大，溶出效果變差；同時加速及長期存儲過程中溶出度會進一步變差。專利CN103705520A公開了一種利伐沙班固體組合物的制備方法。將利伐沙班采用濕法粉碎的方法粉碎，濕法研磨后利伐沙班粒徑D90小于5μm，同時制備成混懸溶液；將混懸溶液噴入其他輔料中制成合適的顆粒；在進一步制備成最小藥用劑量單位。該專利技術的關鍵點仍在與原料微粉化，所采用的方法是濕法粉碎，因利伐沙班含有酰胺結構，易于水解，原料在水中長時間高速攪拌研磨粉碎，會導致有關物質明顯增大。專利CN101321517A通過溶解法、熔化法、熔融擠出法制備得到無定型態和半穩定晶型II的利伐沙班，再將其應用于口服固體藥物劑型中，能夠顯著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到無定形或亞穩定形態的利伐沙班，會受到穩定性問題的牽制，另一方面由于利伐沙班具有極差的溶解度，在藥物可接受的溶劑例如乙醇或丙酮中也難溶，通過溶解法制備無定形需要大量的溶劑，溶劑回收及環境保護的問題導致其很難實現工業化生產，加上其熔點高，通過熔融法制備無定形也會產生不利的降解組分。專利CN103550166A提供了一種利伐沙班口服微球制劑，該專利技術未進行溶出度及生物利用度考察，實際專利技術效果未知。專利CN104666262A將利伐沙班、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。由于制劑中存在有機溶劑二乙二醇單乙基醚，壓片存在粘沖問題。現有技術中，均未能提供一種體外溶出迅速、穩定性好、制備工藝簡單的利伐沙班片劑。
技術實現思路
鑒于現有技術的不足，專利技術人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的利伐沙班片劑。專利技術人首先考慮到由于利伐沙班原料為晶型結構，制備固體分散體的目的就是將其變為無定形。現有技術拘泥于制備利伐沙班固體分散體，而如果通過制劑技術將利伐沙班制備成無定形，則達到同樣效果，且不存在固體分散體的老化現象。專利技術人嘗試將利伐沙班溶解在乙醇中，將此溶液作為粘合劑，在輔料上制粒，得到了同樣快速溶出的利伐沙班片，但是利伐沙班的乙醇溶液粘性較小，制備的顆粒流動性差，裝量差異大；在此基礎上，專利技術人在上述溶液中加入多種粘合劑，雖然可以制備成較好的顆粒，但在貯存過程中，藥物溶出明顯變慢，可能是高能量的無定形藥物慢慢轉變成晶態藥物導致。意外的，專利技術人考慮到是否可以聯合采用環糊精包合技術，在上述溶液中加入羥丙基倍他環糊精，通過簡單的制粒、干燥制備無定形的利伐沙班包合物，并且利用羥丙基倍他環糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，將其作為粘合劑使用，得到的顆粒流動性良好。但是，包合物在長時間放置中，也會出現利伐沙班結晶析出的問題，導致藥物溶出變慢。進一步的，專利技術人考慮到如果在包合物制備過程中，加入一種材料，以抑制結晶析出，可能會有效果，經過大量實驗，專利技術人選用脫氧膽酸作為載體，不但抑制藥物結晶，而且可以提高溶出度。具體而言，本專利技術是通過如下技術方案實現的：一種利伐沙班片劑，將利伐沙班、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，壓片而成。所述的利伐沙班片劑，利伐沙班與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:1-3。優選地，利伐沙班與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:2。所述的利伐沙班片劑，利伐沙班與脫氧膽酸的重量比為1:0.5-1.5。優選地，利伐沙班與脫氧膽酸的重量比為1:1。所述的利伐沙班片劑，藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。所述的填充劑為乳糖和甘露醇中的一種或兩種。所述的崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或多種。與現有技術相比，本專利技術制備工藝簡單，藥物分散均勻，無需大量表面活性劑，生產過程順利，藥物溶出迅速。具體實施方式以下實施例進一步描述本專利技術的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本專利技術的范圍，同時本領域普通技術人員根據本專利技術所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本專利技術范圍之內。實施例1制備工藝：將利伐沙班、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和交聯聚維酮上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實施例2制備工：將利伐沙班、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實施例3制備工藝：將利伐沙班、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在甘露醇和羧甲基淀粉鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對比實施例1制備工藝：將利伐沙班溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和羧甲基淀粉鈉上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對比實施例2制備工藝：1)將利伐沙班原料氣流粉碎至10μm以下備用；2)配制3％的聚維酮溶液備用；3)按處方量稱取利伐沙班、乳糖、交聯羧甲基纖維素納、十二烷基硫酸鈉混合均勻；4)加入3％的聚維酮水溶液制軟材，軟材過24目篩制粒；5)濕顆粒在60℃條件下鼓風干燥30min；6)干顆粒過30目篩整粒；7)加入處方量的微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻；8)由此得到的混合物壓制成6mm直徑和30-70N斷裂強度的片劑；9)隨后用二氧化鈦涂覆片劑，二氧化鈦懸浮在由羥丙甲基纖維素和聚乙二醇組成的包衣液中。對比實施例3制備工藝：原料先和十二烷基硫酸鈉混合均勻(混合不少于30分鐘)，得混合物Ⅰ；將混合物Ⅰ和乳糖等量遞加混合本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種利伐沙班片，由利伐沙班、羥丙基倍他環糊精和脫氧膽酸制成。

【技術特征摘要】
1.一種利伐沙班片，由利伐沙班、羥丙基倍他環糊精和脫氧膽酸制成。2.根據權利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，它由利伐沙班、羥丙基倍他環糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，加入潤滑劑混合壓片而成。3.根據權利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，利伐沙班與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:1-3。4.根據權利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，利伐沙班與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:2。5.根據權利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張貴民，陳小偉，榮維燕，臧營，
申請(專利權)人：山東新時代藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37