一種利福霉素?硝基咪唑偶聯(lián)分子的新應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)揭示了一種式Ⅰ所示的利福霉素?硝基咪唑偶聯(lián)分子在抑制厭氧菌群中的應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)式Ⅰ的利福霉素?硝基咪唑偶聯(lián)分子對厭氧菌具有廣譜抗菌活性，包括對絕大多數(shù)與細菌性陰道病相關(guān)的致病菌具有活性，其體外抗菌活性強于甲硝唑和克林霉素等抗細菌性陰道病藥物，對厭氧菌引起的細菌性陰道病或其它相關(guān)疾病的預(yù)防與治療方面具有很好的應(yīng)用前景。

A new application of rifamycin 4-nitroimidazole coupling molecules

The invention discloses a formula I rifamycin 4-nitroimidazole coupling molecules in the inhibition of anaerobic bacteria in application. The invention of the rifamycin 4-nitroimidazole coupling molecules with broad-spectrum antimicrobial activity against anaerobic bacteria, including most of the activity associated with bacterial vaginosis pathogen, its antibacterial activity is stronger than metronidazole and clindamycin resistant bacterial vaginosis drug, has a good application prospect in prevention and treatment due to anaerobic bacteria, bacterial vaginosis or other related diseases.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種利福霉素-硝基咪唑偶聯(lián)分子的新應(yīng)用
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種利福霉素-硝基咪唑偶聯(lián)分子的新應(yīng)用。
技術(shù)介紹
厭氧菌(anaerobicbacteria)是一類在無氧條件下比在有氧環(huán)境中生長好，而不能在空氣(18％氧氣)和(或)10％二氧化碳濃度下的固體培養(yǎng)基表面生長的細菌。這類細菌缺乏完整的代謝酶體系，其能量代謝以無氧發(fā)酵的方式進行。厭氧菌包括以下幾類：1、革蘭氏陽性厭氧球菌(Gram-positiveanaerobiccocci，GPAC)包括消化鏈球菌(Peptostreptococcus)，微單胞菌(Finegoldia)，厭氧球菌(Anaerococcus)，嗜胨菌(Peptoniphilus)，韋永氏球菌(Veillonella)等，是人口腔、上呼吸道、胃腸道和女性生殖泌尿系統(tǒng)微生物菌群的一部分，為條件致病菌，可造成人體各部分不同程度的感染(占全部厭氧菌感染的25-30％)，包括輕微皮膚化膿或嚴重的腦及硬膜外膿腫，菌血癥，心內(nèi)膜炎，壞死性肺炎和濃毒性流產(chǎn)。GPAC造成的的胸膜/肺部感染達40％，在其造成的嚴重傷口感染中，死亡率可高達75％。GAPC還可造成眼、五官及頭，頸感染，腦膜炎，心周炎，股和關(guān)節(jié)(包括人工關(guān)節(jié))感染，乳房膿腫，尿道感染等。2、革蘭氏陰性厭氧球菌(Gram-negativeanaerobiccocci，GNPC)GNPC是人口腔，生殖泌尿道，呼吸道及腸道正常菌群之一，臨床樣本中比重很低，但有增加趨勢。3、非孢子形成革蘭氏陽性厭氧桿菌(Non-spore-forminganaerobicGram-positiverods)包括丙酸桿菌(Propionibacterium)，乳酸桿菌(Lactobacillus)，放線菌(Actinomyces)，真細菌(Eubacterium)，埃格特菌(Eggerthella)，阿托波菌(Atopobium)，雙歧桿菌(Bifidobactrium)，動彎桿菌(Mobiluncus)等。多為與粘膜相關(guān)的復(fù)合型感染，口腔和糞便是主要感染源。是術(shù)后死亡率和發(fā)病率的重要原因。4、革蘭氏陰性厭氧桿菌(AnaerobicGram-negativerods)包括擬桿菌(Bacteroides)，卟啉單胞菌(Porphyromonas)，普雷沃菌(Prevotella)，梭形桿菌(Fusobacterium)等，主要寄生于人口腔、胃腸道及陰道粘膜，感染一般由于粘膜受損引起，例如陰道炎和牙周炎。5、孢子形成革蘭氏陽性厭氧桿菌(Spore-formingGram-positiverods)包括梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)，可造成梭狀芽胞桿菌菌血癥，食物中毒，壞死性腸炎，醫(yī)源性腹瀉(CDI)，抗菌素相關(guān)偽膜性結(jié)腸炎，皮膚及軟組織感染等。細菌性陰道病(BacterialVaginosis，BV)是育齡期女性常見的下生殖道感染性疾病，是由于正常陰道微生態(tài)菌群構(gòu)成發(fā)生變化引起的一種無陰道粘膜炎癥表現(xiàn)的綜合征。全世界每年約有數(shù)百萬女性罹患細菌性陰道病，嚴重影響健康。BV可引發(fā)不良妊娠結(jié)局，如自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水感染、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎和剖腹產(chǎn)切口感染及圍產(chǎn)兒并發(fā)癥等。此外，BV的復(fù)發(fā)和持續(xù)感染還能增加滴蟲陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病、宮頸癌和人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染的風(fēng)險。陰道加德納菌(GardnerellaVaginalis，GV)是BV的主要致病原因之一，甲硝唑仍是目前BV臨床常規(guī)治療的一線用藥，雖然對BV的短期治愈率可以到達70％～80％，而3個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率卻可高達58％。GV的甲硝唑耐藥菌株的存在和生物膜的形成可能是BV復(fù)發(fā)與治療失敗的重要原因。研究表明生物膜中的細菌對抗菌藥物的反應(yīng)與其浮游生長方式存在顯著差異，可能與細菌本身在生物膜中的特殊生長狀態(tài)和生物膜降低了抗菌藥物的穿透力有關(guān)。因此，加德納菌生成的生物膜結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)是BV復(fù)發(fā)與耐藥研究的新熱點。在美國專利US7,678,791B2中公開了化合物4-脫氧-3,4-[2-螺環(huán)-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]-哌啶-4-基]]-(1氫)-咪唑并-(2,5-二氫)利福霉素S，該化合物對大腸埃希桿菌等幾種細菌具有抗微生物活性，但并沒有文獻記載其對厭氧菌群具有抗菌活性。
技術(shù)實現(xiàn)思路
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本專利技術(shù)的目的是提出一種利福霉素-硝基咪唑偶聯(lián)分子的新應(yīng)用，能夠有效抑制厭氧菌群，能夠用于治療細菌性陰道病。本專利技術(shù)的目的將通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)：一種式Ⅰ所示的利福霉素-硝基咪唑偶聯(lián)分子在抑制厭氧菌群中的應(yīng)用；優(yōu)選的，上述的應(yīng)用中，所述厭氧菌群包括內(nèi)氏放線菌(Actinomycesnaeslundii)、普氏厭氧球菌(Anaerococcusprevotii)、阿托波陰道菌(Atopobiumvaginae)、脆弱類擬桿菌(Bacteroidesfragilis)(包括甲硝唑耐藥型)、多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)(包括甲硝唑耐藥型)、纖維擬桿菌(Bacteroidesgracilis)、單形擬桿菌(Bacteroidesuniformis)、普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroidesovatus)(包括甲硝唑耐藥型)、短雙歧桿菌(Bifidobacteriumbreve)、長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)、產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌(Clostridiumsporogenes)、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌(Clostridiumperfringens)(包括甲硝唑耐藥型)、直腸真桿菌(Eubacteriumrectale)、核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum)、陰道加德納菌(Gardnerellavaginalis)、卷曲乳桿菌(Lactobacilluscrispatus)、加氏乳桿菌(Lactobacillusgasseri)、詹氏乳桿菌(Lactobacillusjensenii)、柯氏動彎桿菌(Mobiluncus(curtisiisubsp.curtisii))、羞怯動彎桿菌(Mobiluncusmulieris)、消化球菌(Peptococcus)、不解糖嗜胨菌(Peptoniphilusasaccharolyticus)(包括甲硝唑耐藥型)、大消化鏈球菌(Peptostreptococcus)、厭氧消化鏈球菌(Peptostreptococcusanaerobius)、二路普雷沃菌(Prevotellabivia)(包括甲硝唑耐藥型)、解糖胨普雷沃菌(Prevotelladisiens)、中間普雷沃菌(Prevotellaintermedia)、齒垢密螺旋體(Treponemadenticola)和小韋永氏球菌(Veionellaparvula)中的一種或多種的組合。本專利技術(shù)還提供上述的利福霉素-硝基咪唑偶聯(lián)分子在作為制備治療由厭氧菌群失調(diào)引起的細菌性陰道病(BacterialVaginosis，BV)的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的，上述的應(yīng)用中，所述利福霉素-硝基咪唑偶聯(lián)分本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種式Ⅰ所示的利福霉素?硝基咪唑偶聯(lián)分子在抑制厭氧菌群中的應(yīng)用；

【技術(shù)特征摘要】
1.一種式Ⅰ所示的利福霉素-硝基咪唑偶聯(lián)分子在抑制厭氧菌群中的應(yīng)用；2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述厭氧菌群包括內(nèi)氏放線菌、普氏厭氧球菌、阿托波陰道菌、脆弱類擬桿菌、多形擬桿菌、纖維擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、直腸真桿菌、核粒梭形桿菌、陰道加德納菌、卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌、詹氏乳桿菌、柯氏動彎桿菌、羞怯動彎桿菌、消化球菌、不解糖嗜胨菌、大消化鏈球菌、厭氧消化鏈球菌、二路普雷沃菌、解糖胨普雷沃菌、中間普雷沃菌、齒垢密螺旋體和小韋永氏球...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬振坤，袁鷹，劉宇，王曉梅，
申請(專利權(quán))人：丹諾醫(yī)藥蘇州有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇,32