奎寧類化合物在治療腫瘤中的應用、方法以及藥物組合物技術

本發明專利技術涉及奎寧類化合物在治療腫瘤中的應用和方法，以及包含奎寧類化合物的藥物組合物。

Use of quinine compounds in the treatment of tumors, methods and pharmaceutical compositions

The present invention relates to the use and methods of quinine compounds in the treatment of tumors, and pharmaceutical compositions comprising quinine compounds.

【技術實現步驟摘要】
奎寧類化合物在治療腫瘤中的應用、方法以及藥物組合物
本專利技術涉及奎寧類化合物在治療腫瘤中的應用和方法，以及包含奎寧類化合物的藥物組合物。
技術介紹
很多奎寧類化合物是抗寄生蟲劑、尤其是抗瘧劑。奎寧類化合物在抗瘧之外的應用，很多是以組合物形式進行的。這類組合物曾被應用于治療多種疾病，例如痔瘡、鼻炎、血管瘤、面癱等。一般認為，組合物中的其它組分(例如烏拉坦)不僅可以助溶，也在治療中起到某些藥效。因而，針對特定疾病的包含奎寧類化合物的藥物組合物一直在研究之中。例如，中國專利87104056公開了一種含一鹽酸奎寧和二鹽酸奎寧的六組分組合物“痔全脫注射液”，用于脫除痔瘡及與痔瘡關聯的肛門裂、直腸息肉及乳頭纖維組織瘤。然而在該組合物中，奎寧類化合物總濃度大于0.47M，且含有烏拉坦。中國專利200910103187.7提供了一種九組分組合物用以治療痔瘡和腫瘤。該組合物中奎寧的濃度很小(小于0.01M)，而且也含有烏拉坦。由于烏拉坦的副作用較強，中國政府已限制甚至禁止這類應用。中國專利96110932披露了一種包含一鹽酸奎寧和安替匹林的組合物，其用于甲亢治療。然而，安替匹林副作用很強，在發達國家己被淘汰。奎寧類化合物在抗瘤方面的可能應用曾經受到過非常多關注。實際上，在以腫瘤細胞為模型的體外試驗中，若干奎寧類化合物與常規抗瘤藥物(例如5-氟嘧啶、阿霉素、紫衫醇等)的細胞半抑制濃度(IC50)都在微摩爾每升(μMol/L)的水平上。按照通常的認識，一個藥物的抗瘤效應的濃度依賴性在IC50之后隨濃度增加而減小。常規抗瘤藥物通常以比IC50高出數倍的濃度(仍在微摩爾每升范圍內)注射于瘤體時，就顯示出抗瘤有效性。然而，即使我們把奎寧類化合物(例如二鹽酸奎寧)的注射濃度提高約500倍(0.025M)，也沒有觀察到有效的抗瘤效果(抑瘤率小于40％)，未顯示出比現有抗瘤藥物明顯更高的藥效。現有技術中，其它奎寧類藥物的抑瘤率也不高。近些年來，人們便不再把它們看作一種有競爭力的抗瘤藥物，而是當作抗瘤增活劑進行研究。例如，第201310459568.5號中國專利申請就是將奎寧與抗瘤藥物(長春新堿類藥物)聯用用以降低細胞的多藥耐藥性從而使抗瘤藥物達到較好藥效。目前腫瘤的治療，主要是手術、放射線治療和其它藥物的化療。手術對身體造成傷害,對某些影響美觀的分泌腺(例如乳腺和甲狀腺)的傷害讓人沮喪，也使其變成一種痛苦的選擇。放射線治療的副作用也非常明顯。現有化療基本上是全身用藥，有很高的全身性副作用風險。例如，現有抗瘤藥物在大范圍內殺傷癌細胞的同時，也殺傷了大量正常細胞，免疫系統遭到嚴重破壞，而且療效也并不令人滿意。
技術實現思路
本專利技術的專利技術目的是提供一種與現有技術相比更為有效地冶療腫瘤的藥物組合物以及治療方法。根據本專利技術的一個方面，其提供一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含奎寧類化合物和藥物學上可接受的賦形劑，且為適合于經瘤區給藥的劑型，其中在經瘤區給藥時所述藥物組合物中奎寧類化合物的濃度為0.05-0.5M，優選為0.15-0.4M，更優選為0.2-0.3M。根據本專利技術的另一個方面，其提供奎寧類化合物在治療腫瘤中的應用，其中所述奎寧類化合物包含在藥物組合物中，所述藥物組合物包含藥物學可接受的賦形劑且為適合于經瘤區給藥的劑型，其中在瘤區給藥時，所述藥物組合物中奎寧類化合物的濃度為0.05-0.5M，優選為0.15-0.4M，更優選為0.2-0.3M。根據本專利技術的再一個方面，其提供一種治療腫瘤的方法，其包括向有此需要的個體瘤區給藥包含奎寧類化合物和藥物學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中所述藥物組合物為適合于經瘤區給藥的劑型，且在所述瘤區給藥時，所述藥物組合物中奎寧類化合物的濃度為0.05-0.5M，優選為0.15-0.4M，更優選為0.2-0.3M。在本專利技術的范圍內，在瘤區給藥時，所述藥物組合物的給藥體積不小于欲處理之瘤塊體積的70％、優選為不小于110％。在本專利技術的范圍內，所述藥物學上可接受的賦形劑包括水、水可混溶性有機溶劑或它們的混合物，其中所述水可混溶性有機溶劑包括以下之一種或多種：乙醇、丙二醇、PEG、異丙醇。根據本專利技術的藥物組合物不包含諸如烏拉坦和安替比林等因副作用較強而被禁止或者限制使用的藥物成分。在本專利技術的范圍內，除奎寧類化合物和藥物學上可接受的賦形劑外，所述組合物還可以進一步包含止痛劑、其他抗腫瘤藥物和/或增效劑。在本專利技術的范圍內，所述腫瘤包括惡性腫瘤和良性腫瘤，所述惡性腫瘤例如是乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、結腸癌、鼻咽癌等各種惡性實體腫瘤，而所述良性腫瘤包括各種良性實體腫瘤，例如乳腺瘤、肝瘤、甲狀腺瘤、前列腺瘤等。根據本專利技術的實施方案與現有技術相比具有以下優點：與現有的手術和放射線治療相比，顯示出同樣髙效卻更加友好的“治療-患者身體”關系(對身體擾動更小)；與現有的全身用藥治療相比，可以在最小化的毒副作用下，顯著性地提高療效；與現有的局部用藥、尤其是硬化劑(例如無水乙醇)治療相比，與病變周圍組織間的相容性更高，且療效更好。以下將參考附圖對本專利技術進行更為詳細的說明。附圖說明圖1是二鹽酸奎寧注射劑的注射濃度-抑瘤率關系曲線，其中橫坐標X為瘤區注射濃度(4×10XμM)的指數(X)，而縱坐標Y為動物實驗中測出的抑瘤率(Y％)。具體實施方式在本專利技術的范圍中，術語“奎寧類化合物”是指奎寧(Quinine)、奎寧異構體及它們的衍生物。奎寧異構體例如可以是奎尼丁、辛可寧及辛可尼丁。所述衍生物包括酸加成鹽，例如無機酸加成鹽和有機酸加成鹽。無機酸加成鹽例如可以是奎寧或奎寧異構體的氫鹵酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、二鹽酸鹽、二氫溴酸鹽、二氫碘酸鹽)、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽。有機酸加成鹽例如可以是奎寧或奎寧異構體的碳酸氫鹽或碳酸鹽、乙基碳酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、枸緣酸鹽或單寧酸鹽。根據本專利技術，優選的奎寧類化合物例如是奎寧、一鹽酸奎寧和二鹽酸奎寧。在本專利技術的范圍中，藥物學上可接受的賦形劑(或者溶媒)可以是水、水可混溶性有機溶劑、或者包含水和水可混溶性有機溶劑的溶媒系統。水可混溶性有機溶劑包括以下之一種或多種：乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、異丙醇。其中PEG可任選使用分子量小于600的PEG，例如PEG200、PEG300和PEG400等。在本專利技術的范圍內，除奎寧類化合物和藥物學上可接受的賦形劑外，所述組合物還可以進一步包含止痛劑、其他抗腫瘤藥物和/或增效劑。所述止痛劑可以是本領域技術人員已知的任意合適者，以減輕患者的疼痛感，例如苯甲醇、鹽酸普魯卡因、三氯叔丁醇、鹽酸利多卡等。所述其他抗腫瘤藥物可以是本領域技術人員已知的任意合適者，以進一步增強抗腫瘤活性，例如包括阿霉素、5-氟嘧啶、吉西他濱、順鉑、氯喹、伯氨喹、青蒿素及其衍生物等。在本專利技術的范圍內，除奎寧類化合物和藥物學上可接受的賦形劑外，所述組合物還可以進一步包含增效劑。所述增效劑可以是本領域技術人員已知的任意合適者，以進一步增強治療腫瘤效果，例如包括硬化劑和增活劑。所述硬化劑可以是本領域技術人員已知的任意合適者，加入它以促進腫瘤的壞死、縮小和纖維化，其例如可以是聚桂醇、魚肝油酸鈉、乙醇胺油酸酯、聚多卡醇和平陽霉素等。本專利技術中，術語“增本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含奎寧類化合物和藥物學上可接受的賦形劑或載體，且為適合于經瘤區給藥的劑型，其中在經瘤區給藥時所述藥物組合物中奎寧類化合物的濃度為0.05?0.5M。

【技術特征摘要】
1.一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含奎寧類化合物和藥物學上可接受的賦形劑或載體，且為適合于經瘤區給藥的劑型，其中在經瘤區給藥時所述藥物組合物中奎寧類化合物的濃度為0.05-0.5M。2.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述奎寧類化合物的濃度為0.15-0.4M、優選為0.2-0.3M。3.權利要求1所述的藥物組合物，其中在瘤區給藥時，所述注射劑的體積不小于欲處理之瘤塊體積的70％、優選為不小于110％。4.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述奎寧類化合物包括以下之一種或多種：奎寧、奎寧異構體以及它們的衍生物。5.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述衍生物為酸加成鹽，包括無機酸加成鹽和有機酸加成鹽，所述無機酸加成鹽優選包括以下之一種或多種：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、二鹽酸鹽、二氫溴酸鹽、二氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，而所述有機酸加成鹽優選...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄒方霖，盧星，鄒禮常，王建霞，
申請(專利權)人：成都夸常科技有限公司，
類型：發明
國別省市：四川,51