一種甲基芳基硫醚類化合物及其合成方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種式(2)所示的甲基芳基硫醚類化合物及其合成方法和應用，在反應溶劑中，以芳基鹵化物或芳基類鹵化物，與碳酸二甲酯及硫代乙酸鉀為反應原料，在金屬鈀催化劑作用下，在配體、堿的作用下，反應得到所述甲基芳基硫醚類化合物。本發明專利技術合成方法反應條件溫和，原料價廉易得，反應操作簡單，產率較高。本發明專利技術合成的甲基芳基硫醚類化合物可為多種天然產物和藥物的合成提供關鍵的骨架結構，可以廣泛適用于工業化規模生產。

Methyl aryl thioether compound, synthetic method and application thereof

The invention discloses a type (2) shows the methyl aryl sulfide compounds and synthesis method and application thereof, in a reaction solvent, with aryl halide or aryl halide class, and dimethyl carbonate two and potassium thiolacetate as the raw material, the metal palladium catalyst, ligand and alkali in under the reaction of the methyl aryl sulfide compounds. The synthesis method of the invention has mild reaction condition, cheap and easy raw material, simple reaction operation and high yield. The inventive methyl aryl thioether compound can provide a key skeleton structure for the synthesis of a variety of natural products and medicines, and can be widely applied to industrial scale production.

【技術實現步驟摘要】
一種甲基芳基硫醚類化合物及其合成方法和應用
本專利技術涉及一種甲基芳基硫醚類化合物的合成方法，屬于有機化合物工藝應用

技術介紹
碳硫鍵廣泛存在于生命分子、天然產物、食品藥品、材料及農藥中。以藥物為例，含硫的分子骨架常被應用在抗菌、抗病毒、抗癌等藥物分子中。芳基甲基硫醚類藥物以及其所對應的砜、亞砜類藥物在現代醫學中展現了其獨特的重要性，如下結構式所示：傳統方法構建甲基硫醚類化合物主要通過兩種途徑，一種是利用甲基硫化合物直接引入，代表化合物有甲硫醇和甲硫醇鈉。甲硫醇沸點低，惡臭，高濃度時能麻痹中樞神經，使用需格外注意它的毒性和環境污染等問題。2014年11月15日，美國杜邦公司位于休斯敦東南拉波特地區的工廠，發生化學品泄漏事故，5名工人直接暴露于有害氣體甲硫醇中，造成4人死亡、1人受傷。事故是由于在斯特朗路廠區一個儲存甲硫醇的存儲罐閥門失效，造成甲硫醇大量泄漏。另一種制備甲基硫醚類化合物可以通過芳基硫醇甲基化的過程。常見的甲基源有碘甲烷及硫酸二甲酯。碘甲烷經濟成本高昂，原子利用率低。硫酸二甲酯屬高毒類，作用與芥子氣相似，急性毒性類似光氣，單這一點就讓人們對其望而卻步。
技術實現思路
本專利技術克服現有技術的上述缺陷，首次創新地提出了一種甲基芳基硫醚類化合物及其合成方法，通過使用金屬鈀催化劑，芳基鹵化物或芳基類鹵化物與碳酸二甲酯與硫代乙酸鉀反應，可以高效地實現反應的轉化，本專利技術的方法操作簡單、效率高、產率高。本專利技術提出的甲基芳基硫醚類化合物，其結構如式(2)所示：其中，R包括但不限于是芳環、取代芳環。X包括但不限于鹵素、硝基。優選地，R選自苯環、取代苯環、雜環、取代雜環、稠環、取代稠環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。優選地，R選自苯環，單取代苯環、多取代苯環，單雜原子雜環、多雜原子雜環，取代的單雜原子雜環、取代的多雜原子雜環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。進一步優選地，R選自苯環；酰基、酰胺基、硝基、酯基、氰基、三氟甲基、氨基，糖苷，烷基鏈取代的苯環，硝基和氨基同時取代的苯環，氯和酰胺同時取代的苯環，兩個甲氧基同時取代的苯環；含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環；取代的含氧六元環，含氮五元雜環、含氮六元雜環，含氮六并五雜環，含氮六并六雜環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。進一步優選地，R選自苯環；乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于鄰、間、對位取代的苯環；含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環；甲基、甲氧基、氨基、芐基、氰基、甲胺、乙胺、異丙基胺、叔丁胺、氯、含氧環取代的含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。進一步優選地，R選自本專利技術采用式(1)所示的芳基鹵化物或芳基類鹵化物(底物)和碳酸二甲酯(DMC)與硫代乙酸鉀(KSAc)為原料，在反應溶劑中，在金屬鈀催化劑的作用下，在配體、堿的作用下，進行合成反應，可以高效地實現反應的轉化，合成如式(2)所示的芳基甲基硫醚類化合物。所述反應過程如反應式(I)所示。其中，R包括但不限于是芳環、取代芳環。X包括但不限于鹵素、硝基。優選地，R選自苯環、取代苯環、雜環、取代雜環、稠環、取代稠環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。優選地，R選自苯環，單取代苯環、多取代苯環，單雜原子雜環、多雜原子雜環，取代的單雜原子雜環、取代的多雜原子雜環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。進一步優選地，R選自苯環；酰基、酰胺基、硝基、酯基、氰基、三氟甲基、氨基，糖苷，烷基鏈取代的苯環，硝基和氨基同時取代的苯環，氯和酰胺同時取代的苯環，兩個甲氧基同時取代的苯環；含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環；取代的含氧六元環，含氮五元雜環、含氮六元雜環，含氮六并五雜環，含氮六并六雜環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。進一步優選地，R選自苯環，乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于鄰、間、對位取代的苯環；含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環；甲基、甲氧基、氨基、芐基、氰基、甲胺、乙胺、異丙基胺、叔丁胺、氯、含氧環取代的含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環。X包括鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。進一步優選地，R選自本專利技術中，所述金屬鈀催化劑是Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)或PdCl2(dppp)。優選地，所述鈀催化劑為Pd(OAc)2。本專利技術中，所述金屬鈀催化劑的用量為式(1)所示的芳基鹵化物或芳基類鹵化物(底物1)摩爾用量的1‐10mol％。優選地，所述鈀催化劑的用量為式(1)所示的芳基鹵化物或芳基類鹵化物摩爾用量的5mol％。本專利技術中，所述配體是所述配體選自PPh3、PtBu3、三環己基膦、三呋喃基膦、1,1-雙(二苯基膦)甲烷、1,2-雙(二苯基膦)乙烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,4-雙(二苯膦基)丁烷、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵或2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘；優選地，所述配體是PPh3。本專利技術中，所述配體的用量為原料如式(1)所示的芳基鹵化物或芳基類鹵化物(底物1)摩爾用量的1‐20mol％。優選地，所述配體的用量為式(1)所示的芳基鹵化物(底物1)摩爾用量為摩爾用量的10mol％。本專利技術中，所述堿包括但不限于為tBuOK、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、NaOAc、三乙胺、4,4‐二甲氨基吡啶、NaOH,KOH,Na2CO3或DBU(二環脒)。優選地，所述堿為KOtBu。本專利技術中，所述式(1)所示的芳基鹵化物或芳基類鹵化物和所述堿的摩爾比為1:1‐1:5；優選地，為1：3。本專利技術中，所述反應溶劑包括但不限于DMSO、甲苯、DMF、DMA、1,2‐二氯乙烷、THF、乙腈、氯苯、1,4‐二氧六環、乙醇。優選地，所述反應溶劑為DMSO。本專利技術中，所述合成反應是在60‐150℃溫度下進行。優選地，是在120℃溫度下進行。本專利技術中，所述合成反應的時間為8‐24；優選地為，12。本專利技術中，所述反應原料芳基鹵化物，與硫代乙酸鉀的摩爾比例為1:1‐1:5。優選地，摩爾比例為1:3。本專利技術中，所述反應原料芳基鹵化物，與碳酸二甲酯的摩爾比例為1:1‐1:10。優選地，摩爾比例為1:5。具體地，本專利技術合成反應是在反應瓶A中，將原料芳基鹵化物(底物，Xmmol)，碳酸二甲酯(Ymmol)，硫代乙酸鉀(Zmmol)、催化劑Pd(OAc)2(Ummol％)，配體PPh3(Vmmol％)，堿KOtBu(Wmol％)。溶解在QmL反應溶劑中，室溫下，反應在120℃下反應12個小時。用TLC檢測反應進程。反應完畢后，直接加硅膠，旋干柱層析，分離得到目標產物2。本專利技術所述合成反應是通過硫代乙酸鉀和碳酸二甲酯現場生成硫甲基物種，在金屬鈀催化劑的催化的條件下與芳基鹵化物或芳基類鹵化物反應得到甲基硫醚類化合物。本專利技術還提出了按照本專利技術上述合成方法制備得到的如式(2)所示的芳基甲基硫醚類化合物。本專利技術還提出了所述的芳基甲基硫醚類化合物在制備抗菌、抗病毒、抗癌等藥物分子中的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種甲基芳基硫醚類化合物，其特征在于，其結構如式(2)所示：

【技術特征摘要】
1.一種甲基芳基硫醚類化合物，其特征在于，其結構如式(2)所示：其中，R選自苯環；乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于鄰、間、對位取代的苯環；含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環；甲基、甲氧基、氨基、芐基、氰基、甲胺、乙胺、異丙基胺、叔丁胺、氯、含氧環取代的含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環。2.如權利要求1所述的甲基芳基硫醚類化合物，其特征在于，R選自3.一種甲基芳基硫醚類化合物的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的芳基鹵化物或芳基類鹵化物，與碳酸二甲酯DMC及硫代乙酸鉀KSAc為原料，在反應溶劑中，在金屬鈀催化劑的作用下，在配體、堿的作用下，進行合成反應，得到如式(2)所示的甲基芳基硫醚類化合物；所述反應過程如反應式(I)所示；其中，R選自苯環；乙酰基、苯甲酰基、硝基、甲酯基、氰基、三氟甲基、氨基于鄰、間、對位取代的苯環；含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環；甲基、甲氧基、氨基、芐基、氰基、甲胺、乙胺、異丙基胺、叔丁胺、氯、含氧環取代的含氧六元環、含氮五元雜環、含氮六元雜環、含氮六并五雜環、含氮六并六雜環；X選自鹵素氟、氯、溴、碘、硝基。4.如權利要求3所述的合成方法，其特征在于，R選自5.如權利要求3或4所述的甲基芳基硫醚類化合物的合成方法，其特征在于，所述金屬鈀催化劑是Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(TFA)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)或PdCl2(dppp)；所述金屬鈀催化劑的用量為式(1)所...

【專利技術屬性】
技術研發人員：姜雪峰，喬宗君，
申請(專利權)人：華東師范大學，
類型：發明
國別省市：上海,31