一種含氮藥物中間體吲哚衍生物的合成方法技術

本發明專利技術涉及一種含氮藥物中間體(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶劑中和惰性氣體氛圍下，于催化劑、含氮配體和酸性促進劑存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，

Synthesis method of indole derivative containing nitrogen medicine

The invention relates to a drug containing nitrogen intermediates (III) synthesis of indole derivatives is shown, the method includes solvent and catalyst in an inert gas atmosphere, nitrogen containing ligands and acidic promoter presence of formula (I) compound with formula (II) compounds' reaction, after the reaction after postprocessing, resulting in the formula (III) compounds,

【技術實現步驟摘要】
一種含氮藥物中間體吲哚衍生物的合成方法
本專利技術涉及一種含雜環稠合化合物的合成方法，特別地涉及一種含氮藥物中間體吲哚衍生物合成方法，屬于有機化學合成

技術介紹
在有機化學合成技術和藥物化學領域中，吲哚類化合物作為一種含氮稠合環化合物，在藥物化學中間體合成
中常作為重要的母體構建單元、中間體和/或活性單元而存在，其還在功能材料中有著重要的作用和地位。例如在如下的藥物中，吲哚環均為其母體結構：也正是由于吲哚類化合物如此重要的用途和應用前景，人們對于其合成方法進行了大量的研究，主要是C-C偶聯反應，或者是縮合成環反應，例如：CN100999490A公開了一種由手性磷酸作為催化劑，由磺酰亞胺和吲哚化合物高效率高對映選擇性合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。與現有方法相比，該方法可適用于多種不同類型的吲哚類化合物和磺酰亞胺類化合物，反應條件溫和，操作簡便。另外，反應中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產和處理。且反應的產率也較好，對映選擇性高。CN102718692A公開了一種7-甲基-5-氧代吲哚化合物的合成方法，所述方法在THF溶劑中，零下50-20℃下由兩種原料反應而得到目的化合物，其反應式如下：CN102718694A公開了一種3-氰基取代吲哚化合物的合成，其使用叔丁基異腈為氰基來源，以吲哚為原料、銅鹽和乙酸鈀為催化劑，從而避免了毒性大的金屬氰化物的使用。反應中使用常規的反應溶劑，操作非常簡單，條件適中，反應環保，產率最高可達74％，在工業生產中具有很好的應用前景。CN105384674A公開了一種二苯基取代吲哚類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于雙組分催化劑、膦配體和酸性化合物存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，從而得到吲哚類化合物，其反應式如下：Yuan-QingFang等人(“Pd-CatalyzedTandemC-N/C-CCouplingofgem-DihalovinylSystems：AModularSynthesisof2-SubstitutedIodoles”，OrganicLetters,2005,7,3549-3552)中公開了一種吲哚化合物的合成方法，其反應式如下：HuifengWang等人(“ReadysynthesisoffreeN-H2-arylindolesviathecopper-catalyzedaminationof2-bromo-arylacetyleneswithaquouesammoniaandsequentialintramolecularcyclization”,Organic&BiomolecularChemistry,2011,9,4983-4986)公開了鄰溴苯炔化合物先進行胺化反應，得到氨基取代的苯炔化合物，再進行環化得到吲哚化合物，其反應式如下：如上所述，雖然現有技術中公開了合成吲哚化合物的多種方法，但這些方法仍存在一些缺陷，例如產物產率過低、催化劑過于昂貴或者用量過大、反應過于繁瑣、底物仍需擴展等等。針對這些缺陷，本申請人合作方的CN201610392535.7中提出了一種全新的吲哚化合物合成方法，該方法是在溶劑中和惰性氣體氛圍下，于催化劑、含氮配體、酸性促進劑和KF存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，在該方法中，經過研究發現：1、在所有的催化劑中，乙酸鈀(Pd(OAc)2)具有最好的催化效果，即便是與其非常類似的三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)，其催化效果也大幅度降低，而乙酰丙酮鈀降低更為明顯；2、酸性促進劑的種類和有無對于反應有著顯著的影響，三氟甲磺酸具有最好的效果，而與其高度類似的甲烷磺酸，其產率也有著顯著的降低，該結論也可以從乙酸和三氟乙酸的產率對比中得到證實。此外，在該方法中，當作為原料的式(II)化合物為苯基硼酸時，則必須在KF存在下才能進行反應。為了研究合成吲哚化合物的新型方法，本申請人經過繼續研究，完成了本專利技術，具體內容可見下面的
技術實現思路
和實施例部分，本專利技術提供了一種含氮藥物中間體吲哚衍生物的全新合成方法，具有良好的研究價值和應用潛力。
技術實現思路
本申請人對含氮藥物中間體吲哚衍生物的合成方法進行了進一步研究，在付出大量創造性勞動后，從而完成了本專利技術。具體而言，本專利技術涉及一種可作為含氮藥物中間體的吲哚衍生物，也即下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶劑中和惰性氣體氛圍下，于催化劑、含氮配體和酸性促進劑存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1選自H或鹵素；R2選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素，或者R2與其所取代的苯基一起形成萘基。在本專利技術的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。在本專利技術的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。在本專利技術的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。在本專利技術的所述合成方法中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)、氯化鈀(PdCl2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種或任意多種的混合物，最優選為乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)。在本專利技術的所述合成方法中，所述含氮配體為下式L1-L6中的任意一種，所述含氮配體最優選為L1。在本專利技術的所述合成方法中，所述酸性促進劑為甲烷磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對硝基苯磺酸或樟腦磺酸中的任意一種，最優選為甲烷磺酸。在本專利技術的所述合成方法中，所述溶劑為四氫呋喃(THF)與水的混合物，其中四氫呋喃(THF)與水的體積比為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。其中，所述溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.15-0.25，例如可為1:0.15、1:0.2或1:0.25。在本專利技術的所述合成方法中，所述式(I)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:6-10，例如可為1:6、1:8或1:10。在本專利技術的所述合成方法中，反應溫度為70-90℃，例如可為70℃、80℃或90℃。在本專利技術的所述合成方法中，反應時間為20-30小時，例如可為20小時、25小時或30小時。在本專利技術的所述合成方法中，反應結束后的后處理可具體如下：反應結束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶劑中和惰性氣體氛圍下，于催化劑、含氮配體和酸性促進劑存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，

【技術特征摘要】
2017.03.20 CN 20171016619081.一種下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶劑中和惰性氣體氛圍下，于催化劑、含氮配體和酸性促進劑存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1選自H或鹵素；R2選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素，或者R2與其所取代的苯基一起形成萘基。2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)、氯化鈀(PdCl2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種或任意多種的混合物，最優選為乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)。3.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述含氮配體為下式L1-L6中的任意一種，所述含氮配體最優選為L1。4.如權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征...

【專利技術屬性】
技術研發人員：葉樂平，盧賀敏，湛美正，馬偉慧，張麗鑫，
申請(專利權)人：溫州醫科大學附屬第二醫院，溫州醫科大學附屬育英兒童醫院，
類型：發明
國別省市：浙江,33