一種合成環戊酰亞胺的方法技術

本發明專利技術涉及一種合成環戊酰亞胺的方法，其特點在于由1,2?環戊烷二酰胺為原料，經與堿液的反應生成1,2?環戊烷二酸，再由1,2?環戊烷二酸與甲酰胺反應生成環戊酰亞胺。該合成方法大大降低了合成環戊酰亞胺的合成溫度，使反應可以更溫和的進行，解決了現有技術中的高溫問題，提升了生產中的安全性，更加節能降耗；該方法合成體系是液相均質，反應及質量穩定，反應條件低溫，無焦化氧化碳化廢渣等雜質產生，提高了產品質量，該方法的連續一次收率可以達到90%以上，比現有工藝提高約10?30%，反應工藝條件穩定，易于控制，反應轉化率高。

Method for synthesizing cyclic imide

The invention relates to a method for synthesizing cyclopentane imide, characterized by 1,2 cyclopentane two amide as raw material, by the reaction of 1,2 and alkaline cyclopentane acid, then by the 1,2 cyclopentane acid and formamide reaction of cyclopentane imide. This method greatly reduces the synthesis temperature of synthesis of cyclopentene imide, the reaction can be more moderate, solve the problem of high temperature in the prior art, enhance the safety in production, more energy saving; the method of liquid phase synthesis system is homogeneous, reaction and reaction conditions of stable quality, low temperature, no coking oxidation residue and other impurities carbide production, improve product quality, continuous time yield of this method can reach more than 90%, an increase of about 10 30% compared with the existing technology, reaction conditions are stable, easy to control, high reaction conversion rate.

【技術實現步驟摘要】
一種合成環戊酰亞胺的方法
本專利技術涉及醫藥中間體合成
，具體涉及一種合成環戊酰亞胺的方法。
技術介紹
目前環戊酰亞胺的合成方法大多為1,2-環戊烷二酰胺直接高溫環合生成環戊酰亞胺，技術路線如下所示：，這種合成方法雖然涉及到的工序較少，沒有其他中間體的合成環節，可一步合成，但在實際生產中仍存在諸多缺點：1、產品環合需要特種設備，純固體攪拌分散不易，傳熱困難，影響產品的質量，且在實際生產中均存在較高的安全風險；2、因為直接環合需要250℃以上的高溫，產品在如此高溫下易碳化，外觀黑黃質量差；3、產品收率在50%-60%左右，收率較低，且生產過程中會產生大量廢渣，嚴重污染環境，并造成資源浪費。此外，雖然也存在一些先將二酰胺先水解為酸，再經過酸酐酸酐化，再通氨對酸酐氨化，從而得到環戊酰亞胺的諸多條合成工藝，但這些工藝均依然依靠高溫環合來完成，沒有解決高溫下產品的焦化問題。另外，反應過量成分或產生的雜質，也均沒有得到有效利用，或者利用成本較高，利用效果不好。
技術實現思路
基于以上技術背景，本專利技術提供了一種合成環戊酰亞胺的方法，該合成方法使合成溫度大大降低，使反應可以更溫和的進行，大大減少了實際生產中的危險度，并提高了產品的收率，提升了產品質量。為實現上述目的，本專利技術所采用的技術方案為：由1,2-環戊烷二酰胺為原料，經反應生成1,2-環戊烷二酸，再由1,2-環戊烷二酸與甲酰胺反應生成環戊酰亞胺，合成方法路線如下：。其中，1,2-環戊烷二酰胺溶液加熱回流，滴加堿液，放出氨氣，然后向降溫后的混合液中滴加酸液至pH=1-2，冷卻，過濾，水洗，干燥得到1,2-環戊烷二酸。以上所述堿液為氫氧化鈉溶液，酸液為濃鹽酸溶液。進一步的，1,2-環戊烷二酰胺的水解步驟為：將1,2-環戊烷二酰胺溶液升溫至95-105℃回流，滴加氫氧化鈉，攪拌，至無氨氣放出，然后降溫至20-35℃，向混合液中滴加鹽酸酸化，至混合液pH=1-2時停止滴加，將混合液用冰浴降溫到0-5℃后繼續攪拌10-60h，過濾，取過濾物水洗后，將過濾物用40-60℃鼓風干燥后即得到1,2-環戊烷二酸。進一步的，以上所述的1,2-環戊烷二酰胺與氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉按質量比為5:2-4混合。進一步的，1,2-環戊烷二酸與甲酰胺的環合步驟為：將1，2-環戊烷二酸溶液與甲酰胺溶液混合，氮氣置換后升溫至內溫150-200℃反應，降溫，加入純化水和活性炭，攪拌，熱過濾，濾液冷卻，用二氯甲烷提取，有機相濃縮至無餾分餾出，加入甲苯，降溫，過濾，減壓干燥，得到環戊酰亞胺晶體。進一步的，1,2-環戊烷二酸與甲酰胺的環合步驟為：將1,2-環戊烷二酸與甲酰胺混合，氮氣置換后升溫到內溫150-200℃反應，反應至HPLC法測得中控原料小于0.2%，降溫到70-90℃，加入純化水和活性炭，在40-80℃下攪拌20-40min，將混合物進行熱過濾，取濾液冷卻到15-25℃，用二氯甲烷提取，可提取多次也可提取一次，將有機相濃縮至無餾分餾出，向濃縮后的有機相中加入甲苯，降溫至-10~20℃，過濾，取過濾物在30-60℃下減壓干燥，得到環戊酰亞胺晶體。以上1,2-環戊烷二酸和甲酰胺按質量比1:2~4混合，加入純化水的質量與1,2-環戊烷二酸質量按1:1添加，加入活性炭的質量與1,2-環戊烷二酸質量按1:50-500添加，加入二氯甲烷的質量與1,2-環戊烷二酸質量按2-1:1添加，加入甲苯的質量與1,2-環戊烷二酸質量按3-1:1添加。本專利技術的有益效果為：1、反應溫度相對于現有技術中的250℃以上，只需150℃-200℃，本申請工藝的溫度不超過200℃，反應條件較為溫和，比現有工藝中反應溫度最多可降低100多度，用常規油浴釜即可滿足生產，更加節能，且生產中的安全性大大提高；現有技術的合成工藝沒有明顯的改善高溫和反應焦化的問題，二酰胺直接環合的溫度依然在250℃以上，且一些反應過量的二酰胺依然靠高溫進行環合，而本申請中的技術方案徹底解決的高溫環合的問題，并且剩余的原料是依靠甲酰胺來實現環合，依然低溫即可進行，實現環戊酰亞胺制備整個工藝的低溫進行，減少了雜質的產生。2、現有合成反應體系的初期多為固相粉末，攪拌傳熱困難，本申請合成體系是液相均質，反應及質量穩定，無焦化氧化碳化廢渣等雜質產生，產品外觀純白，產品質量更加穩定且大大提高。3、本申請合成方法的產品收率高，連續一次收率可以達到90%以上，比現有工藝提高約10-30%；反應工藝條件穩定，更加易于控制，反應轉化率高。具體實施方式為了使本專利技術的目的、技術方案及優點更加清楚明白，本專利技術用以下具體實施例進行說明，但本專利技術絕非僅限于這些例子。實施例1：在反應釜中按質量比1:1加入水和1,2-環戊烷二酰胺，溶解，升溫至95-105℃回流，開始滴加40%濃度的氫氧化鈉溶液，1,2-環戊烷二酰胺與氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉質量比為5:2-4，滴加約1-3小時后停止，繼續攪拌30-60分鐘，當無尾氣放出時，反應結束；反應完畢后降溫，降溫至20-35℃時開始滴加濃鹽酸進行酸化，測反應釜內pH，當pH=1-2時停止，酸化完畢，將反應釜降溫到0-5℃后繼續攪拌1小時，將反應物過濾，水洗，在45-60℃下鼓風干燥，得到1,2-環戊烷二酸；把1,2-環戊烷二酸和甲酰胺按質量比1:2~4加入反應釜混合，氮氣置換后升溫到反應釜內溫150-200℃反應，反應的同時蒸出低沸物，反應約需2-10小時，當HPLC中控原料小于0.2%時，終止反應；將反應釜降溫到80℃，加入純化水和活性炭，在40-80度攪拌半小時，熱過濾，濾液冷卻到15-25℃，用二氯甲烷提取，有機相濃縮至干90℃無餾分，加入甲苯，降溫-10~20℃過濾，30-60℃減壓干燥，得到環戊酰亞胺白色晶體。實施例2：250mL四口瓶機械攪拌，加入60g飲用水和60g1,2-環戊烷二酰胺，升溫至100℃回流，開始滴加90g40%氫氧化鈉溶液，反應放出氨氣，滴加完畢后，繼續攪拌30min，當無尾氣放出時，反應結束；反應完畢后降溫，溫度為25℃時開始滴加120g36%濃鹽酸進行酸化，測pH，當pH=2時，酸化完畢，停止滴加，冰浴降溫到0℃后繼續攪拌1h，過濾，水洗，在55℃下鼓風干燥，得到57.3g1,2-環戊烷二酸，收率95.5%；把50g1,2-環戊烷二酸和20g甲酰胺混合，氮氣置換后升溫到內溫150℃反應，反應的同時蒸出低沸物，當HPLC中控原料小于0.2%時，終止反應；降溫到80℃，加入50g純化水和0.5g活性炭，在60℃攪拌半小時，熱過濾，濾液冷卻到20℃，用二氯甲烷提取，將有機相濃縮至干90℃無餾分，加入100g甲苯，降溫至0℃過濾，45℃減壓干燥，得到約64.7g白色晶體，收率92.4%，純度99%以上，含量98%以上。實施例3：250mL四口瓶機械攪拌，加入60g飲用水和60g1,2-環戊烷二酰胺，溶解，升溫至95℃回流，滴加100g40%氫氧化鈉溶液，滴加完畢后，繼續攪拌60min，當無尾氣放出時，反應結束；反應完畢后降溫，溫度為35℃時開始滴加120g36%濃鹽酸進行酸化，測混合液PH=1-2時，酸化完畢，冰浴降溫到5℃后繼續攪拌1h，過濾，水洗，60℃鼓風干燥，得到58g1,2-環戊烷二酸，收率96.7%；把本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種合成環戊酰亞胺的方法，其特征在于：該合成方法先由1,2?環戊烷二酰胺為原料，經反應生成1,2?環戊烷二酸，再由1,2?環戊烷二酸與甲酰胺反應生成環戊酰亞胺，合成方法路線如下：

【技術特征摘要】
1.一種合成環戊酰亞胺的方法，其特征在于：該合成方法先由1,2-環戊烷二酰胺為原料，經反應生成1,2-環戊烷二酸，再由1,2-環戊烷二酸與甲酰胺反應生成環戊酰亞胺，合成方法路線如下：。2.根據權利要求1所述的一種合成環戊酰亞胺的方法，其特征在于：1,2-環戊烷二酰胺溶液加熱回流，滴加堿液，放出氨氣，然后向降溫后的混合液中滴加酸液至pH=1-2，冷卻，過濾，水洗，干燥得到1,2-環戊烷二酸。3.根據權利要求2所述的一種合成環戊酰亞胺的方法，其特征在于：所述堿液為氫氧化鈉溶液，酸液為濃鹽酸溶液。4.根據權利要求3所述的一種合成環戊酰亞胺的方法，其特征在于：將1,2-環戊烷二酰胺溶液升溫至95-105℃回流，滴加氫氧化鈉溶液，攪拌，至無氨氣放出，然后降溫至20-35℃，向混合液中滴加鹽酸酸化，至混合液pH=1-2時停止滴加，將混合液用冰浴降溫到0-5℃后繼續攪拌10-60h，過濾，取過濾物水洗后，將過濾物用40-60℃℃鼓風干燥后即得到1,2-環戊烷二酸。5.根據權利要求3或4所述的一種合成環戊酰亞胺的方法，其特征在于：所述的1,2-環戊烷二酰胺與氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉質量比為5:...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孫彬，彭立增，姬松濤，王偉，
申請(專利權)人：濟南愛思醫藥科技有限公司，山東師范大學，
類型：發明
國別省市：山東,37