本發明專利技術公開了一種合成α?苯甘氨酸烷基取代的衍生物的方法。在醋酸鈀的催化下，以α?苯基?α?吡啶酰胺甘氨酸甲酯為底物，吡啶酰胺為導向官能團，在底物苯環的鄰位上進行C?H鍵烷基化。本發明專利技術能有效地合成含手性中心的氨基酸小分子，達到對氨基酸側鏈進行修飾的目的。此方法條件溫和，省去了預官能團化過程，減少了反應步驟，具有較高的原子經濟性，對簡單的氨基酸小分子結構進行修飾，得到稍復雜的氨基酸類衍生物，可進一步用于醫藥或全合成等研究，在藥物化學等領域具有較高的潛在價值和廣闊的應用前景。
Alkyl substituted glycine derivatives and process for their synthesis
The invention discloses a method for synthesizing alpha phenyl glycine alkyl substituted derivatives. The catalytic in palladium acetate, alpha phenyl alpha picolinamide glycine methyl ester as substrate, pyridine amide oriented functional groups, C H key in ortho alkylation of benzene ring on the substrate. The invention can effectively synthesize small molecules of amino acids containing chiral centers so as to achieve the purpose of modifying the side chains of amino acids. This method eliminates the mild conditions, can the mission officer process, reduce the reaction steps, the atom economy is high and the modification of amino acids with small molecular structure simple, are slightly more complex amino acid derivatives, can be used in medicine or synthetic study in the field of pharmaceutical chemistry has high potential value and broad application prospects.
【技術實現步驟摘要】
苯甘氨酸烷基取代類衍生物及其合成方法
本專利技術屬于有機合成化學
，具體涉及一種合成苯甘氨酸烷基取代類衍生物及方法。
技術介紹
苯甘氨酸類衍生物是一類重要的醫藥中間體，常用于合成氨芐青霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定等β-內酰胺類抗生素，也用于合成多肽激素和多種農藥，在生物化學、藥物化學等領域具有巨大的發展潛力和廣闊的應用前景。近年來，隨著生物體化學的不斷深入研究，氨基酸這類小分子生物活性物質逐漸引起人們關注。利用化學合成方法對簡單的氨基酸結構進行修飾與改造，得到系列氨基酸類衍生物，從而應用于生物肽或藥物研究，具有十分重要的意義。其中，通過過渡金屬催化的C-H活化對氨基酸進行官能團化相較于傳統的化學合成方法，在一定程度上展現了其高效性、易操作性、原子經濟性等優勢。碳氫活化反應從比較容易的芳基化或烷氧化過程發展到可以進行SP3的烷基化過程有了很大的發展，2013年日本NaotoChatani課題組受Daugulis課題組碳氫活化芳基化的啟發，完成了苯環上烷基化的過程。(YoshinoriAiharaandNaotoChatani，J.Am.Chem.Soc.2013,135,5308?5311)同年，Shi課題組使用8-氨基喹啉為導向基團在直鏈底物中引入烷基化(KaiChen,aFangHu,bShuo-QingZhangaandBing-FengShi*ab,Chem.Sci.,2013,4,3906)，同時Chen課題組先后使用8-氨基喹啉和吡啶酰胺為導向基團在直鏈底物中引入烷基化。（Shu-YuZhang,GangHe,WilliamA.Nack,YingshengZhao,QiongLi,andGongChen*,J.Am.Chem.Soc.2013,135,2124?2127.）。2014年，Yu課題組利用C-H活化反應在直鏈烷烴上完成烷基化過程。（Ru-YiZhu,JianHe,Xiao-ChenWang,andJin-QuanYu*/J.Am.Chem.Soc.2014,136,13194?13197.）。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種條件溫和、較高產率、綠色環保的合成α-苯甘氨酸烷基取代衍生物及方法。為了實現上述目的，本專利技術的技術方案如下：一種苯甘氨酸衍生物，其結構如下所示：其中，R代表直鏈烷基，優選乙基、丙基、丁基、辛基。上述衍生物的合成方法，將α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯I、烷基化試劑、醋酸鈀、堿加入到叔戊醇溶液中，反應得目標產物。I所述反應通式為：優選地，醋酸鈀與α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩爾比為0.05~0.1equiv.，烷基化試劑與α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩爾比為3.0~5.0equiv.；堿與α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的摩爾比為2.0~4.0equiv.。優選地，反應時間為24h，反應溫度為110℃。與現有技術相比，本專利技術的顯著效果如下：（1）采用廣泛易得、便宜的D-苯甘氨酸為起始原料，利用過渡金屬鈀催化的碳氫活化的反應方法，反應條件溫和，操作簡便，選擇性好，避免的常規的C-H的預活化。（2）首次采用醋酸鈀作催化劑參與苯甘氨酸的烷基化衍生物的合成，對苯甘氨酸分子結構進行修飾，合成一系列新的苯甘氨酸烷基取代衍生物結構，在生化、藥化研究領域具有應用價值。作為一類重要的醫藥中間體，目標產物可用于合成氨芐青霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定等β-內酰胺類抗生素，可用于藥物篩選工作，也可用于合成多肽激素和多種農藥。（3）本專利技術的方法適用性廣，可放大到克級，只需通過延長反應時間，產率稍有下降。此外，導向官能團吡啶酰胺易除去。附圖說明圖1為實施例烷基化的核磁共振氫譜（1HNMR）圖，其中，圖1a為實施例一中產物1a，圖1b為實施例二中產物1b，圖1c為實施例三中產物1c，圖1d為實施例四中產物1d。圖2為實施例烷基化的核磁共振碳譜(13CNMR)圖，其中，圖2a為實施例一中產物2a，圖2b為實施例二中產物2b，圖2c為實施例三中產物2c，圖2d為實施例四中產物2d。實施例一向15mL耐壓管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯(0.2mmol)，碘乙烷(1.0mmol)，醋酸鈀(0.02mmol)，碳酸氫鈉(0.4mmol),叔戊醇(1mL)，攪拌下，110℃油浴中加熱12~24小時，反應通過薄層色譜TLC跟蹤進程。反應結束后冷卻至室溫，反應液過短硅膠柱（50%EA/PE+EA），濾液旋蒸除去溶劑，通過柱色譜精細分離，用乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到淡黃色油狀產物α-吡啶酰胺-α-（2-乙基）苯甘氨酸甲酯1a，產率50%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(d,J=7.2Hz,1H),8.55(d,J=4.5Hz,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.82(dd,J=10.3,5.0Hz,1H),7.46–7.35(m,2H),7.26(ddd,J=16.9,11.6,7.1Hz,3H),6.03(d,J=7.6Hz,1H),3.75(d,J=1.5Hz,3H),2.98–2.86(m,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H).如圖1a。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ171.74,163.86,149.30,148.33,142.90,137.34,134.40,129.43,128.88,126.94,126.70,126.49,122.38,52.79,52.69,25.90,15.51，如圖2a。實施例二向15mL耐壓管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯(0.2mmol)，碘丙烷(1.0mmol)，醋酸鈀(0.02mmol)，碳酸氫鈉(0.4mmol),叔戊醇(1mL)，攪拌下，110℃油浴中加熱12~24小時，反應通過薄層色譜TLC跟蹤進程。反應結束后冷卻至室溫，反應液過短硅膠柱（50%EA/PE-EA），濾液旋蒸除去溶劑，通過柱色譜精細分離，用乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到淡黃色油狀α-吡啶酰胺-α-（2-丙基）苯甘氨酸甲酯產物1b，產率45%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=7.0Hz,1H),8.55(d,J=4.4Hz,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=7.2Hz,1H),7.41(dd,J=7.0,5.2Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.30–7.19(m,3H),6.02(d,J=7.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.83(dd,J=18.1,8.2Hz,2H),1.72(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H).如圖1b13CNMR(126MHz,CDCl3)δ171.75,163.85,149.31,148.32,141.48,137.32,134.53,130.29,128.65,126.95,126.74,126.47,122.38,52.77,35.03,24.51,14.23，如圖2b。實施例三向15mL耐壓管中加入α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯(0.2mmol)，碘丙烷(1.0mmol)，醋酸鈀(0.02mmol)，碳酸銫(0.4mmol),叔戊醇(1mL)本文檔來自技高網...
【技術保護點】
具有式(Ⅰ)結構的苯甘氨酸衍生物：
【技術特征摘要】
1.具有式(Ⅰ)結構的苯甘氨酸衍生物：其中，R代表直鏈烷基。2.如權利要求1所述的苯甘氨酸衍生物，其特征在于，R代表乙基、丙基、丁基、辛基。3.苯甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于，將α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯Ⅱ、烷基化試劑、醋酸鈀、堿加入到叔戊醇溶液中，反應得目標產物，4.如權利要求3所述的合成方法，其特征在于，醋酸鈀與α-苯基-α-吡啶酰胺甘氨酸甲酯的的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：姜超，王秋梅，
申請(專利權)人：南京理工大學，
類型：發明
國別省市：江蘇,32
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