一種N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物及其制備方法和應用技術

本發(fā)明專利技術公開了一種N?甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物及其制備方法和應用，采用如下式所示的化學結構通式：

A N ciprofloxacin methyl aldehyde thiosemicarbazone derivatives and preparation method and application thereof

The invention discloses a N ciprofloxacin methyl aldehyde thiosemicarbazone derivatives and preparation method and application thereof, using the chemical structural formula is as follows:

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物及其制備方法和應用
本專利技術屬于新藥物發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新藥物合成
，具體涉及一種N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，同時還涉及N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應用。
技術介紹
新藥創(chuàng)新起源于先導物的發(fā)現(xiàn)，而基于優(yōu)勢藥效團骨架的拼合構建先導物分子是最經(jīng)濟和有效的策略。由醛或酮與氨基硫脲類構建的縮氨基硫脲類衍生物因其與大分子或金屬離子易產(chǎn)生配合物或螯合作用而表現(xiàn)出廣泛的藥理活性備受關注。然而，構建縮氨基硫脲分子的醛或酮多為常見的苯類或雜環(huán)芳香類的醛和酮，而對喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛類形成的縮氨基硫脲類目前尚未見報道。另一方面，喹啉優(yōu)勢藥效團骨架不僅是重要天然產(chǎn)物生物堿，如奎寧和喜樹堿類的重要結構單元，也是抗菌氟喹諾酮類藥物的藥效團骨架。同時，氟喹諾酮類藥物因有親水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹諾酮類藥物的作用靶點—拓撲異構酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點，可將其抗菌活性轉化為抗腫瘤活性。為此，將氟喹諾酮C-3羧基轉化為甲酰基形成相應的氟喹諾酮C-3醛，然后與氨基硫脲或取代的氨基硫脲縮合，進而實現(xiàn)喹啉與縮氨基硫脲藥效團的拼合，以期達到不同藥效團間的活性疊加，從中發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的氟喹諾酮候選化合物。
技術實現(xiàn)思路
為此，本專利技術的目的是提供一種N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，其具有抗腫瘤的作用和功效，同時提供樂了上述N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法。為了實現(xiàn)以上目的，本專利技術所采用的技術方案是：一種N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，其化學結構式如通式(I)所示：其中，取代基R為氫原子、1～5個碳原子的烴基或環(huán)丙基。上述N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，具體為以下結構的化合物：本專利技術N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，以式(II)所示的環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)為原料制備而成；具體制備步驟如下：1)將式(II)所示的環(huán)丙沙星與甲酸和水合甲醛發(fā)生甲基化反應制得式(III)所示的N-甲基環(huán)丙沙星；式(III)所示的N-甲基環(huán)丙沙星再與水合肼進行肼解反應制得式(IV)所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼；具體操作步驟可參考文獻；2)將式(IV)所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼與鐵氰化鉀在氯仿的氨水堿性介質中常溫反應8～10小時，分出有機層，并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，制得式(V)所示的中間體N-甲基環(huán)丙沙星醛粗品，直接用于下步反應；3)式(V)所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛粗品與式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯發(fā)生縮合反應，待反應完全經(jīng)后處理可分別制得(VII)所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯；4)將式(VII)所示N-甲基環(huán)丙沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯與胺類化合物在正丁醇中進行親核取代反應，或式(V)所示N-甲基環(huán)丙沙星醛粗品與氨基硫脲在乙醇進行縮合反應，待反應完全后經(jīng)處理制得目標化合物如式(I)所示，其制備的詳細操作步驟見實施例部分；取代基R為H原子、1～5個碳原子的鏈烴基或環(huán)丙基。具體的，步驟2)中，式(IV)所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼與鐵氰化鉀的摩爾比為1:3.0～5.0。具體的，步驟4)中，式(VII)所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛縮二硫代肼基甲酸甲酯與胺類化合物的摩爾比為1:3.0～10.0。所述胺類化合物優(yōu)選為脂肪伯胺或環(huán)丙胺。作為進一步的改進，式(VII)所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯與胺類化合物在反應過程中，所用溶劑可選擇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、正丁醇中的至少一種，其中優(yōu)選正丁醇。上述N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。所述抗腫瘤藥物為治療肝癌、胰腺癌或白血病藥物。和現(xiàn)有技術相比，本專利技術的有益效果：本專利技術N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物基于藥效團的拼合理性藥物分子設計原理，將氟喹諾酮、亞胺席夫堿及硫脲等三種不同藥效團間的有效組合，進而設計了N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，實現(xiàn)了不同結構藥效團的互補和活性的疊加，從而達到了增效降毒的效果，可作為全新結構的抗腫瘤藥物開發(fā)。具體實施方式下面通過具體實施例對本專利技術的技術方案進行詳細說明。下述實施例中，式(V)所示化合物經(jīng)下述步驟獲得：1)將式(II)所示的環(huán)丙沙星與甲酸和水合甲醛發(fā)生甲基化反應制得式(III)所示的N-甲基環(huán)丙沙星；式(III)所示的N-甲基環(huán)丙沙星再與水合肼進行肼解反應制得式(IV)所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼；具體操作步驟可參考文獻。制備式(III)、式(IV)的詳細操作步驟可以參照文獻(楊勇.喹諾酮C-3[1，3，4]三唑硫醚及衍生物的合成和抗腫瘤活性研究。碩士論文，河南大學，2011年.)2)將式(IV)所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼與鐵氰化鉀在氯仿的氨水堿性介質中常溫反應8～10小時，分出有機層，并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，制得式(V)所示的中間體N-甲基環(huán)丙沙星醛粗品，直接用于下步反應。具體操作步驟為：將N-甲基環(huán)丙沙星酰肼(10.0g，29.0mmol)懸浮于氯仿(200毫升)與濃氨水(22-25％，20毫升)的混合液中，常溫慢慢滴加鐵氰化鉀(38.0g，115.0mmol)的水(120毫升)溶液，常溫攪拌反應8～10小時至原料消失(TLC檢測，V氯仿：V甲醇＝5:1)。分出有機層，并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得式(V)所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛粗品備用。下述實施例中，式(VII)所示化合物經(jīng)下述步驟獲得：1)水合肼與二硫化碳在堿性介質中縮合后與硫酸二甲酯反應制得式(VI)所示的肼基二硫代甲酸甲酯中間體；具體操作步驟可參考文獻(胡惟孝，等，縮氨基硫脲化合物的合成及其抗癌活性的研究，高等學校化學學報，2001，22(12)：2014-2017)的制備方法；2)式(V)所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛粗品與式(VI)所示肼基二硫代甲酸甲酯發(fā)生縮合反應，待反應完全經(jīng)后處理可分別制得(VII)所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯；具體為：將式(V)所示N-甲基環(huán)丙沙星醛粗品(10.0g)溶于無水乙醇(150毫升)中，加入肼基二硫代甲酸甲酯(3.9g，32.0mmol)，回流反應10小時，放置冷卻至室溫。過濾并收集產(chǎn)生的固體，干燥。粗品用甲醇-氯仿(V/V＝3：1)重結晶，制得淡黃色結晶式(VII)所示縮肼基二硫代甲酸甲酯，收率65.2％，mp242～244℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.46(s,1H,CH＝N),8.74(1H，s，2-H)，7.94(s,1H,NH),7.86(1H，d，5-H)，7.44(d，1H，8-H)，3.67(m,1H，1-N-CH)，3.23(t,4H，piperazine-H)，2.52(t,4H，piperazine-H)，2.24(s,3H，N-CH3)，1.84(s,3H,SCH3)，1.24～1.14(m,4H,CH2CH2)；MS(m/z)：Calcd.forC20H24FN5OS2：433.57[M]+；Found：434[M+H]+。實施例11-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-4(1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種N?甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，其特征在于，具有如下式（I）所示的結構通式：

【技術特征摘要】
1.一種N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，其特征在于，具有如下式（I）所示的結構通式：式（I）其中，R為氫原子、1~5個碳原子的烴基或環(huán)丙基。2.根據(jù)權利要求1所述的N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物，其特征在于，具體為以下典型結構的化合物：或或或或或或或。3.權利要求1或2所述N-甲基環(huán)丙沙星醛縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：（1）以式（II）所示的環(huán)丙沙星為原料，甲基化反應制得式（III）所示的N-甲基環(huán)丙沙星，再經(jīng)肼解反應制得式（IV）所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼；式（II）式（III）式（IV）（2）將式（IV）所示的N-甲基環(huán)丙沙星酰肼用鐵氰化鉀在氯仿的氨水介質中發(fā)生氧化反應，反應結束后，經(jīng)后處理可得式（V）所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛；然后式（V）所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛與式（VI）所示的肼基二硫代甲酸甲酯發(fā)生縮合反應，待反應完全經(jīng)后處理可制得式（VII）所示的N-甲基環(huán)丙沙星醛縮肼基二硫代甲酸甲酯；式（V...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：袁琦，張維瑞，汪學猛，楊彤，沈睿智，王娜，胡國強，
申請(專利權)人：河南大學，
類型：發(fā)明
國別省市：河南,41