1?取代苯基?2?烷基咪唑衍生物及其應用制造技術

本發(fā)明專利技術涉及由下列通式(I)表示的1?取代苯基?2?烷基咪唑衍生物及其可用鹽：

1 2 substituted phenyl alkyl imidazole derivatives and its application

The present invention relates to the following general formula (I) said the 1 2 alkyl substituted phenyl imidazole derivatives and its salt:

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其應用
本專利技術屬于新化合物領域，涉及一種1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其應用。
技術介紹
病菌感染仍然威脅著生命健康，不斷出的、新的天然或合成的抗生素，能夠為治療病菌感染性疾病提供了更多的選擇。在治療病菌感染的過程中，細菌不斷通過自身結構或酶結構的變化，變得更耐藥。這致使一些抗生素療效降低，甚至失去活性，更嚴重的是，導致一些非致病菌成為條件致病菌，或者出現(xiàn)對現(xiàn)有抗生素普遍耐藥的超級細菌。為了改善治療效果，需要新的結構特征和新的作用的機理的新型藥物出現(xiàn)。當前的抗菌藥物從結構上分類主要有β-內酰胺類、糖肽類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、多肽類、多烯類、磺胺類、酮內酯類、喏唑酮類、氯霉素、大環(huán)內酯類等，以含氮雜環(huán)類化合物為主。含氮雜環(huán)化合物中除上述幾類藥物外，咪唑生物堿類物質表現(xiàn)很好的抑菌或殺菌活性，農用殺菌劑中就有許多咪唑生物堿類物質，表現(xiàn)出優(yōu)良的生物活性。在對致病的微生物的生物堿藥物開發(fā)中，RamprasadJ等合成的咪唑并三唑衍生物，HarerSL等合成的咪唑并哌啶化合物等，對許多致人感染的細菌和真菌表現(xiàn)出良好的抑菌活性。從以上實例可知，從咪唑生物堿開發(fā)可抑制或殺滅致病細菌和真菌的抗菌藥物是比較可行的。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的目的是提供一種1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物，解決目前抗生素的應用受到限制，容易導致細菌產生耐藥性，致使需要合成新的抗菌藥物的問題。本專利技術的第二目的是提供含有1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物的藥物組合物。本專利技術的第三目的是提供1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物在制備抗菌藥物中的應用。本專利技術通過以下技術方案來實現(xiàn)：本專利技術提供了由下列通式(I)表示的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用鹽：其中：R代表直鏈或支鏈C1-C12烷基、苯基或鹵代苯基；R1代表直鏈或支鏈C1-C12烷基、鹵代苯甲基或烷基取代苯甲基。其中，C1-C12烷基包括直鏈或者支鏈的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等；鹵代苯基指的是在苯環(huán)的鄰位、間位、對位上存在單個或多個氟、氯、溴、碘等鹵素取代的苯基；鹵代苯甲基指的是在苯環(huán)的鄰位、間位、對位上存在單個或多個氟、氯、溴、碘等鹵素取代的苯甲基；烷基取代苯甲基指的是在苯環(huán)的鄰位、間位、對位上存在C1-C12烷基取代的苯甲基。本專利技術的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物的鹽是指藥學上可接受的鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸。反應生成的鹽。本專利技術的化合物包括：2-乙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(1)2-乙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(2)2-乙基-1-[4-(4-溴苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(3)2-乙基-1-[4-(4-甲基苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(4)2-乙基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(5)2-乙基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(6)2-乙基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(7)2-乙基-1-(4-庚氧基)苯基-1H-咪唑(8)2-乙基-1-(4-辛氧基)苯基-1H-咪唑(9)2-丙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(10)2-丙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(11)2-丙基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(12)2-丙基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(13)2-丙基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(14)2-苯基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(15)2-苯基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(16)2-苯基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(17)2-苯基-1-(4-庚氧基)苯基-1H-咪唑(18)2-(4-三氟甲基)苯基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(19)。本專利技術的化合物是通過以下步驟制備的：1、通式II為起始物質：2、在N,N-二甲基甲酰胺溶液中與羧酸反應，得到化合物III：3、化合物III的在乙腈中與五硫化二磷反應，得到化合物IV：4、而后在乙醇中，化合物IV與等摩爾的氨基乙醛二甲醇，回流反應5h；反應結束后蒸除溶劑，通式柱層析得化合物V：5、在H2(60psi)環(huán)境下，化合物V經鈀碳(20％H2O)催化，60℃反應4h，濾除催化劑、蒸干溶劑得化合物VI：6、化合物VI分別與鹵代直鏈或支鏈C1-C12烷、碘苯及取代碘苯、芐基氯及取代芐基氯得由通式I表示的化合物：反應路線如下：路線1：(a)RCOOH,DCC/DMF,60℃；(b)P2S5/CH3CN,N(C2H5)3,refluxing；(c)NH2CH2CH(OCH3)2/ethanol,refluxing；(d)H2,Pd/C,ethanol,60℃；(e)R1X,NaOH/DMF,100℃.本專利技術的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用鹽作為有效成分，和常規(guī)藥用載體可制成常規(guī)制劑，制備成適合口服、非腸道(靜脈或皮下)和鼻內途徑給藥的片劑或糖衣片劑、舌下片劑、膠囊劑、明膠膠囊、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、可注射制劑或可使用懸浮劑等劑型。本專利技術的化合物的用藥量，對成人來說，每天500-1000mg比較合適。本專利技術的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用鹽可用于制備抗菌藥物，治療細菌感染。采用上述技術方案的積極效果：本專利技術的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用鹽對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，以及對其他革蘭氏陰性菌(如綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏菌、變形桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌等)以及多種革蘭陽性菌均具有抑制作用，在一些方面抗菌效果好于環(huán)丙沙星和阿莫西林，因此，該化合物可用于制備抗菌藥物，為抗菌藥物的研發(fā)提供了新的思路。具體實施方式本專利技術中所使用的菌種來源說明：金黃色葡萄球菌(S.AureusATCC29213)、大腸桿菌(E.ColiATCC8739)、綠膿桿菌(P.AeruginosaATCC27853)、肺炎克雷伯氏菌(K.PeneumoniaeATCC10031)、變形桿菌(Proteusbacillusvulgaris,ATCC35659)、沙門氏菌(SalmonellaATCC14028)、巴氏桿菌(PasteurellaATCC6529)、三種革蘭陽性菌(M.MutansATCC25175,MicrococcusluteusATCC21102,PneumococcusATCC15519)及對耐青霉素鈉大腸桿菌(Penicillin-resistanceE.coli,PREC)均購自上海坤肯生物化工有限公司。下面通過實施例、試驗例和制劑實施例對本專利技術的技術方案做進一步說明，但不應理解為對本專利技術的限制，其中，實施例用于說明化合物的制備以及抗菌藥物的制備，試驗例用于說明本專利技術的化合物的藥理作用及相對于其他抗菌藥物的優(yōu)越性，制劑實施例用于說明包含由本專利技術提供的化合物的藥物制劑。[實施例1]制備N-(4-芐氧基)丙酰胺圓底燒瓶中，向芐氧基苯胺(19.9g,100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF,100mL)溶液，加入二環(huán)己基碳二亞胺(D本文檔來自技高網...

【技術保護點】
由下列通式(I)表示的1?取代苯基?2?烷基咪唑衍生物及其可用鹽：

【技術特征摘要】
1.由下列通式(I)表示的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用鹽：其中：R代表直鏈或支鏈C1-C12烷基、苯基或鹵代苯基；R1代表直鏈或支鏈C1-C12烷基、鹵代苯甲基或烷基取代苯甲基。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物為：2-乙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(1)2-乙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(2)2-乙基-1-[4-(4-溴苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(3)2-乙基-1-[4-(4-甲基苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(4)2-乙基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(5)2-乙基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(6)2-乙基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(7)2-乙基-1-(4-庚氧基)苯基-1H-咪唑(8)2-乙基-1-(4-辛氧基)苯基-1H-咪唑(9)2-丙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(10)2-丙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(11)2-丙基-1...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：孫先宇，賀顯晶，劉媚鈺，鐘春艷，呂明月，鄭貴林，劉遠新，
申請(專利權)人：黑龍江八一農墾大學，
類型：發(fā)明
國別省市：黑龍江,23