一種穩定的地佐辛注射劑的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種地佐辛注射劑的制備方法。它是選擇注射用水為溶媒，加入乳酸攪拌溶解，加熱至35-50℃；然后加入藥物地佐辛，攪拌澄清；用氫氧化鈉調節pH；然后經過過碳、灌封、高溫滅菌工序得到地佐辛注射劑。采用本發明專利技術的方法制備的地佐辛注射劑，能夠保證注射劑制備過程中藥物的有關物質不增加，而且相對應減少了焦亞硫酸鈉、丙二醇、氯化鈉三種輔料，注射劑的穩定性進一步增強，同時因減少了輔料的使用種類而減少了臨床用藥的副作用產生的風險，也更適合大規模的工業化生產。

Method for preparing stable dezocine injection

The present invention provides a method for preparing a dezocine injection. It is the choice of injection water as solvent, adding lactic acid through stirring, heating to 35-50 DEG C; and then adding the drug to Zosin, stirring clarification; adjusting the pH with sodium hydroxide; then through carbon, potting and high-temperature sterilization process by Zosin injection. Prepared by the method of dezocine injection, to ensure the preparation of injection related substances during the drug does not increase, and the corresponding reduction of sodium pyrosulfite, propylene glycol, sodium chloride injection of three kinds of materials, stability is further enhanced at the same time because of the reduction of the use of the type of materials reduce the risk the side effects in clinical use, is more suitable for large-scale industrial production.

【技術實現步驟摘要】
一種穩定的地佐辛注射劑的制備方法
本專利技術屬于藥物制劑
，涉及地佐辛注射劑的制備，更具體地說是一種穩定的地佐辛注射劑的制備方法。
技術介紹
地佐辛屬于阿片類強力鎮痛藥，是κ受體激動劑，也是μ受體拮抗劑。有鎮痛作用強、成癮性小、皮下和肌內注射吸收迅速等特點。現廣泛用于術后痛、內臟及癌性疼痛的治療。該藥最初由WyethLaboratoriesINc.研制開發，并于1985年申請了該品種的制劑專利（英國專利GB2165149）；2008年在國內上市，研發單位為天津藥物研究院，生產單位為揚子江藥業集團有限公司。國內上市的地佐辛注射劑規格為：1ml:5mg，可用于肌肉和靜脈注射，單次使用劑量為5-20mg，最大日劑量為120mg。國外最初設計還有：1ml：10mg；1ml：15mg另外兩種規格。PHYSICIANDESKREFERENCE1997P529-531公布的5mg/1ml規格中：5mg地佐辛，0.15g焦亞硫酸鈉，7.236mg乳酸，0.3ml丙二醇和注射用水;國內處方中增加氯化鈉作為等滲調節劑。地佐辛不溶于水，易溶于酸性溶液，其分子結構中含有酚羥基，在溶液狀態下，有可能被氧化。因此，從說明書中可以看到：處方中加入了乳酸作為增溶劑，焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑，同時丙二醇為穩定劑，水為溶媒。焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑加入后，在高溫滅菌過程中發現有關物質A增加明顯，可能發生了次生反應。因此，一方面，加入后反而是增加了不穩定因素；另一方面，焦亞硫酸鈉的加入，導致注射劑中存在硫酸鹽，可能帶來的過敏反應及哮喘的副作用。因此，揚子江藥業集團有限公司2014年申請專利CN104523584A中有描述，其中詳細介紹了關于不加入焦亞硫酸鈉的注射劑制備方法，且強調氯化鈉在制劑中的穩定性作用。但是，丙二醇作為穩定劑，在高溫滅菌過程中，我們發現在主峰的后面也有一個新的雜質B生成，不同的廠家丙二醇產生的雜質B生成量存在差別。氯化鈉作為等滲調節劑，對于僅有的地佐辛1ml/支的小規格注射劑，其加入與否的意義并不大。如何采取現有的技術條件，尋找一個可行的處方及工藝是難點，因為它既可以承受121℃的高溫終端滅菌，又能保證注射劑的質量穩定，有關物質不變化。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供了一種新的地佐辛注射劑的制備方法。采用本專利技術的方法制備的地佐辛注射劑穩定性好，可以滿足終端過度（滅菌121℃，15min）過程中的有關物質無變化；減少了輔料的加入種類，簡化了生產工序，降低了生產成本，尤其重要的是降低臨床應用的副作用發生的風險。為實現上述目的，本專利技術提供如下的技術方案：一種穩定的地佐辛注射劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：（a）將乳酸加入注射用水中，攪拌溶清，加熱至35-50℃；水的加入量為藥物重量的50-500倍；優選100-200倍，乳酸加入量為地佐辛藥物重量的0.5-5倍；優選1-3倍。（b）然后加入0.05-2重量份數的地佐辛藥物，攪拌至溶液澄清。（c）用氫氧化鈉溶液調節pH至3.8-5；氫氧化鈉溶液的濃度為1-5mol/L；優選pH值范圍3.8-4.2。在經過過碳除熱原，灌封，滅菌工序，制備地佐辛注射劑，注射劑的制備過程維持氮氣保護，注射用水為注射劑的唯一溶媒。本專利技術更加詳細的描述如下：(a).備料：將原輔料按照處方量稱量好備用，配制氫氧化鈉溶液（1-5mol/L）；(b)配液：將處方量注射用水（溫度35~50℃）加入配液罐中，加入乳酸，通氮氣飽和，攪拌均勻。將地佐辛加入攪拌至原輔料溶解。用氫氧化鈉溶液調節pH至3.8-5，取樣，測含量。(c).過炭：加處方量0.05%-0.5%的藥用炭，充氮氣，攪拌，過濾，取樣測含量，計算炭吸附量，計算含量。(d).灌封：取樣，測定含量，調節裝量，灌封過程充氮氣保護。(e)滅菌：灌封結束后立即進行滅菌,滅菌條件為：121℃，15min。本專利技術優選的地佐辛注射劑，其組成如下：地佐辛1份乳酸0.5-5份注射用水50-200份氫氧化鈉適量。本專利技術選擇溶媒為注射用水，加入乳酸(助溶劑)；加熱至約35℃-50℃,保持溫度，再加入地佐辛，攪拌均勻,溶解至清；再經調節pH，過碳，灌封，滅菌等步驟得到注射劑成品，整個過程中充氮氣加以保護。本專利技術重點考察了如下的三個方面關鍵問題：（1）溶媒的選擇：地佐辛幾乎不溶于水。加入適量的乳酸作為助溶劑后，是滿足藥物完全溶解的要求。（2）輔料的選擇：焦亞硫酸鈉作為抗氧劑，丙二醇作為穩定劑，氯化鈉作為等滲調節劑，我們設計處方如下（各1000支）：處方各制備的樣品經過高溫121℃15min滅菌，測定有關物質結果如下表：結果表明：焦亞硫酸鈉的加入導致雜質A的產生，丙二醇的加入導致雜質B的產生。鑒于英國專利GB2165149中描述的樣品中丙二醇存在是因為它作為穩定劑的作用，我們考察了4處方的加速6個月（40℃，RH60%）試驗，以有關物質為評價指標，結果如下：討論：丙二醇的加入穩定性增強可能是基于焦亞硫酸鈉的同時存在，可能是抑制其次生反應的發生，對于地佐辛的注射劑本身沒有明顯的作用。（3）工藝的選擇特點：由于地佐辛本身的結構特點，含有酚羥基；在溶液中可能易氧化特點，因此在注射劑的制備過程中，應注意氮氣保護充分。具體實施方式：為了簡單和清楚的目的，下文恰當的省略了公知技術的描述，以免那些不必要的細節影響對本技術方案的描述。以下結合實例對本專利技術做進一步的說明，本專利技術所用到的原料地佐辛有市售，其它所用到的試劑均由市售。實施例1處方（1000支）地佐辛5g乳酸7.3g注射用水加至1000mlpH4.0制備方法：在處方量70%的注射用水（溫度50℃）中，加入乳酸，通氮氣飽和，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。用1mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的藥用炭，補充氮氣，攪拌15分鐘，保持溫度50℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進行灌封（通氮氣，1ml/支），熔封，后得成品,灌封結束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。實施例2處方（1000支）地佐辛5g乳酸2.5g注射用水加至1000mlpH4.0制備方法：在處方量70%的注射用水（溫度40℃）中，加入乳酸，通氮氣飽和，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。用1mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.2%的藥用炭，補充氮氣，攪拌15分鐘，保持溫度35~50℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進行灌封（通氮氣，1ml/支），熔封，后得成品,灌封結束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。實施例3處方（1000支）地佐辛5g乳酸25g注射用水加至1000mlpH4.0制備方法：在處方量70%的注射用水（溫度45℃）中，加入乳酸，通氮氣飽和，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。用1mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的藥用炭，補充氮氣，攪拌15分鐘，保持溫度45℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進行灌封（通氮氣，1ml/支），熔封，后得成品,灌封結束后將樣品放入滅菌柜，滅本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種穩定的地佐辛注射劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：（a）將乳酸加入注射用水中，攪拌溶清，加熱至35?50℃；水的加入量為地佐辛藥物重量的50?500倍；乳酸加入量為地佐辛藥物重量的0.5?5倍；（b）然后加入0.05?2重量份數的地佐辛藥物，攪拌至溶液澄清；（c）用氫氧化鈉溶液調節pH至3.8?5；在經過過碳除熱原，灌封，滅菌工序，制備地佐辛注射劑。

【技術特征摘要】
1.一種穩定的地佐辛注射劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：（a）將乳酸加入注射用水中，攪拌溶清，加熱至35-50℃；水的加入量為地佐辛藥物重量的50-500倍；乳酸加入量為地佐辛藥物重量的0.5-5倍；（b）然后加入0.05-2重量份數的地佐辛藥物，攪拌至溶液澄清；（c）用氫氧化鈉溶液調節pH至3.8-5；在經過過碳除熱原，灌封，滅菌工序，制備地佐辛注射劑。2.權利要求1所述的制備方法，其中注射...

【專利技術屬性】
技術研發人員：周世旺，代奕，韓建萍，許莉莉，張克星，趙健，
申請(專利權)人：天津泰普藥品科技發展有限公司，
類型：發明
國別省市：天津,12