一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物及其制備方法及應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物，本發(fā)明專利技術(shù)以取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮按摩爾比為3:1的比例在極性溶劑乙腈中，加溫50℃條件下進行加成反應(yīng)72小時，獲得丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯烷烴類化合物。該類骨架包含多重生物活性的丹參酮骨架和雙吲哚或雙吡咯烷烴類骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值。本發(fā)明專利技術(shù)操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種極性有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性，且這些化合物具有開發(fā)成為抗腫瘤藥物的潛力。

Tanshinone skeleton spliced double indole or double pyrrole compound, preparation method and application thereof

The invention discloses a tanshinone skeleton or double double stitching indole pyrroles, the substituted indole or substituted pyrrole and tanshinone according to the molar ratio of 3:1 ratio in acetonitrile, the heating temperature of 50 DEG C by the addition reaction of 72 hours, get tanshinone double or indole skeleton splicing double pyrrolidine hydrocarbon compounds. This kind of tanshinone skeleton skeleton contains multiple biological activities and dual or double indole pyrrolidine hydrocarbon skeleton compounds can provide the source for biological activity screening, screening of multi-target drug use and the pharmaceutical industry has important application value. The invention has simple and easy operation, raw materials are cheap and easy to obtain, can be used in various polar organic solvents, the air also has good stability, wide applicability, have very good compatibility with various substituents, and these compounds have become potential antitumor drug development.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物及其制備方法及應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)
，尤其是一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物及其制備方法及應(yīng)用。
技術(shù)介紹
把具有生物活性天然產(chǎn)物骨架拼接到具有生物活性其他天然產(chǎn)物骨架中在有機化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué)中是極其重要的研究領(lǐng)域。(1)、雙吲哚或雙吡咯烷烴化合物是廣泛存在多重藥物活性分子中，具有消炎、抗腫瘤、抗氧化等生物活性。(2)、丹參酮來源于中國傳統(tǒng)中藥丹參的根,具有多重藥物活性,主要代表性活性成分包括:TanshinoneI,TanshinoneIIA,Dihydrotanshinone,DihydrotanshinoneI和Cryptotanshinone。鑒于丹參酮骨架化合物和雙吲哚或雙吡咯類化合物具有多重生物活性。因此，把丹參酮骨架拼接到雙吲哚或雙吡咯類化合物中，合成一系列新的潛在多活性骨架的化合物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值(如附圖7和附圖8所示)。特別強調(diào)的是，本專利技術(shù)所合成的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物，也是一種既含有丹參酮類骨架，也含有雙吲哚或雙吡咯類骨架。在自然界中，吲哚或吡咯生物堿屬于極其豐富的天然產(chǎn)物庫，但是自然界和人工合成的化合物中，沒有一例含有丹參酮類骨架的雙吲哚或雙吡咯生物堿骨架的拼接產(chǎn)物。因此，本專利技術(shù)合成一系列新的潛在多活性骨架的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是：提供一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物及其制備方法與應(yīng)用，它是一類重要的醫(yī)藥中間體類似物和藥物分子類似物，對多靶點多用途藥物篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值，且其合成方法非常經(jīng)濟簡便。本專利技術(shù)是這樣實現(xiàn)的：該化合物具有如通式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：式中，R為H時:1,2-位、3,4-位和5,6-位為雙鍵；R為甲基時：1,2-位、3,4-位和5,6-位都為飽和碳；Ar為取代的吲哚或取代的吡咯。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)類型分為以下四類：式中，R1為H或甲基；R2為H或甲氧基或鹵素；R3為H或鹵素；R4為H或鹵素；R5為甲基或芐基。丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物的制備方法，將取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮按摩爾比為3:1的比例在極性溶劑中，加溫條件下反進行加成反應(yīng)，獲得丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物。所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙醚、DMSO或DMF。取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮在極性溶劑中加溫條件下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為40-90℃,反應(yīng)時間為5-40小時。所述的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物在制備防治腫瘤疾病藥物的應(yīng)用。本專利技術(shù)的反應(yīng)原理如下：其中,R1,R2,R3,R4,R5如上所述。通過采用上述技術(shù)方案，以取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮按摩爾比為3:1的比例在極性溶劑乙腈中，加溫50℃條件下進行加成反應(yīng)72小時，獲得丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯烷烴類化合物。該類骨架包含多重生物活性的丹參酮骨架和雙吲哚或雙吡咯烷烴類骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對多靶點多用途藥的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值。本專利技術(shù)操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種極性有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。附圖說明附圖1及附圖2為本專利技術(shù)的實施例1的化合物3a譜圖數(shù)據(jù)；附圖3及附圖4為本專利技術(shù)的實施例1的化合物3b譜圖數(shù)據(jù)；附圖5及附圖6為本專利技術(shù)的實施例1的化合物3c譜圖數(shù)據(jù)；附圖7和附圖8為本專利技術(shù)的流程圖；附圖9為本專利技術(shù)的實施例1的化合物3i的X衍射單晶圖。具體實施方式本專利技術(shù)的實施例1：在反應(yīng)管中依次加入140.4mg吲哚(1.2mmol)，110.4mg丹參酮I(0.40mmol)，4.4mg對甲基苯磺酸(20mmol％)和5.0毫升乙腈溶液，50℃下反應(yīng)72h，TLC檢測反應(yīng)完畢后，旋干乙腈，直接上樣經(jīng)柱層析(洗脫劑：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)純化得147.6mg化合物3a，淡黃色固體，熔點：214.1-216.1℃；產(chǎn)率75％。核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.15(s,3H),2.53(s,3H),6.76(s,2H),6.84-6.87(m,2H),7.01-7.04(m,2H),7.16-7.26(m,4H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),10.98(brs,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:8.5,19.9,55.1,112.3,112.4,118.1,119.1,120.9,121.6,122.7,122.8,124.0,126.0,126.5,126.8,127.1,128.9,130.3,131.4,132.1,132.2,135.3,137.5,142.7,146.0,199.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC34H24N2NaO2[M+Na]+:515.1735；Found:515.1738.化合物3b-3r的制備方法同化合物3a，投料比與化合物3a相同，可得到化合物3b-3r，反應(yīng)產(chǎn)率見表1和表2，但需強調(diào)的是本專利技術(shù)的化合物不限于表1和表2所表示的內(nèi)容。表1為一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)表2為一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)本實施例制備化合物3b:黃色固體，熔點：222.9-223.4℃，產(chǎn)率69％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.17(s,3H),2.52(s,3H),3.61(s,6H),6.78(s,2H),6.87-6.91(m,2H),7.06-7.10(m,2H),7.15-7.28(m,5H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:8.7,19.9,32.9,55.0,110.6,111.4,118.1,119.3,121.1,121.7,122.6,122.8,124.0,126.6,126.7,126.8,127.2,128.9,130.1,130.3,131.5,132.1,132.3,135.3,137.9,142.8,145.9,199.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC36H28N2NaO2[M+Na]+:543.2048；Found:543.2047.本實施例制備化合物3c:黃色固體，熔點：>320.0℃，產(chǎn)率56％；核磁共振和高分辨質(zhì)譜測試等結(jié)果如下：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.16(s,3H),2.54(s,3H),3.53(s,6H),6.64(s,2H),本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物，其特征在于：該化合物具有如通式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物，其特征在于：該化合物具有如通式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：式中，R為H時:1,2-位、3,4-位和5,6-位為雙鍵；R為甲基時：1,2-位、3,4-位和5,6-位都為飽和碳；Ar為取代的吲哚或取代的吡咯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)類型分為以下四類：式中，R1為H或甲基；R2為H或甲氧基或鹵素；R3為H或鹵素；R4為H或鹵素；R5為甲基或芐基。3.一種如權(quán)利要求1所述的丹參酮骨架拼接雙吲哚或雙吡咯類化合物的制備方法，其特征在于：將取代的吲哚或取代的吡咯與丹參酮按摩爾比為3:...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉雄利，陳智勇，余章彪，周玥，俸婷婷，周英，彭禮軍，田民義，張敏，
申請(專利權(quán))人：貴州大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：貴州,52