一種易生物降解的水凝膠及其制備和應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種對易生物降解的水凝膠，該水凝膠由含醛基脂肪族聚酯、重量為含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和適量的溶劑組成。本發(fā)明專利技術(shù)所述的水凝膠所制備的組織工程支架易生物降解，并且具有良好的親水性，生物相容性和低細(xì)胞毒性。

A biodegradable hydrogel and its preparation and Application

The invention relates to a biodegradable hydrogel, which is composed of an aldehyde containing aliphatic polyester, a cystamine weighing 5 to 20% of the weight of the aliphatic polyester and an appropriate amount of solvent. The tissue engineering scaffold prepared by the hydrogel described in the present invention is biodegradable and has good hydrophilic, biocompatibility and low cytotoxicity.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種易生物降解的水凝膠及其制備和應(yīng)用
本專利技術(shù)涉及有機(jī)高分子化合物，具體涉及醫(yī)用的含醛基脂肪族聚酯，該聚酯適用于制備方法可生物降解的水凝膠。
技術(shù)介紹
脂肪族聚酯其主鏈由脂肪族結(jié)構(gòu)單元通過易水解的酯鍵連接而成，且主鏈柔順，很容易在微生物的作用下,通過酶的催化而發(fā)生降解。因此，脂肪族聚酯因其具有良好的生物相容性及生物可降解性，是一類重要的生物醫(yī)用材料，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，如藥物緩釋、手術(shù)縫合線、骨固定材料、組織工程材料等。常用的脂肪族聚酯有聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)等。目前脂肪族聚酯的合成方法有兩種。第一是使用雙官能團(tuán)單體通過縮合制備得到的，例如用二元酸和二元醇縮合聚合得到。第二是采用其酯化合物或內(nèi)酯化合物為單體，進(jìn)行開環(huán)共聚得到。但是，脂肪族聚酯存在幾個(gè)較大的缺陷，第一，脂肪族聚酯的親水性差、生物活性低，對細(xì)胞的親和力和粘附力弱；第二脂肪族聚酯的主鏈缺乏反應(yīng)活性位點(diǎn)，限制脂肪族聚酯的應(yīng)用。因此，在脂肪族聚酯的主鏈上引入不飽和雙鍵，將其和含不飽和雙鍵的單體或者預(yù)聚物進(jìn)行UV固化可以得到UV固化聚酯。目前，主要采用縮聚法在脂肪族聚酯中引入不飽和雙鍵，即由不飽和的二元脂肪族酸或二元脂肪族酸酐與不飽和的二元醇縮聚得到。該方法制備的不飽和脂肪族聚酯主鏈含有不飽和雙鍵，可以和含不飽和雙鍵的單體或者預(yù)聚物進(jìn)行交聯(lián)固化。楊群等以反丁烯二酸、一縮二乙二醇和1,4-丁二醇為原料，采用熔融縮聚法合成了不飽和脂肪族聚酯和共聚酯，發(fā)現(xiàn)該不飽和脂肪族聚酯具有良好的生物降解性能(應(yīng)用化工，2013年，第42卷第3期，490)。但是，上述文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的不飽和脂肪族聚酯必須和含不飽和雙鍵的單體在光引發(fā)劑作用下，進(jìn)行UV固化。并且固化后得到的聚酯，對pH和氧化還原穩(wěn)定，酸堿生物降解性能差。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題是提供一種易生物降解的水凝膠，該水凝膠不僅對pH和氧化還原敏感，而且具有良好的親水性和生物相容性。本專利技術(shù)解決上述問題的技術(shù)方案是：一種易生物降解的水凝膠，該水凝膠由含醛基脂肪族聚酯、重量為含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和適量的溶劑組成；其中，所述的含醛基脂肪族聚酯是化學(xué)式(I)所示的結(jié)構(gòu)單元和化學(xué)式(II)所示的結(jié)構(gòu)單元按等摩爾比線性無規(guī)排列的聚酯，其數(shù)均分子量(簡稱Mn)為4000～6000，分散性指數(shù)(簡稱PDI)為2.01～2.25，所述的含醛基脂肪族聚酯是將丁二酸酐，對醛基苯甲酸縮水甘油酯、三縮乙二醇縮水甘油醚、鄰叔丁基對苯二酚和四正丁基溴化銨反應(yīng)得到，其中所述的對醛基苯甲酸縮水甘油酯與三縮乙二醇縮水甘油醚的化學(xué)結(jié)構(gòu)依次如下式(III)和(IV)所示：所述的溶劑是水，或者是體積濃度為10％～60％的乙醇、丙酮或四氫呋喃水溶液。上述水凝膠中，所述的對醛基苯甲酸縮水甘油酯可以將縮水甘油和4-醛基苯甲酸通過酯化反應(yīng)得到。其中所述酯化反應(yīng)是本領(lǐng)域常用的酯化反應(yīng)，可以采用EDC.HCl/NHS，EDC.HCl/DMAP，DCC/DMAP等酯化反應(yīng)體系。上述酯化反應(yīng)的反應(yīng)式如下式(V)所示：上述水凝膠中，所述的含醛基脂肪族聚酯由以下方法制得：取丁二酸酐，加入對醛基苯甲酸縮水甘油酯、三縮乙二醇縮水甘油醚、鄰叔丁基對苯二酚和四正丁基溴化銨，溶解到適量的混合溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，90～110℃開環(huán)共聚反應(yīng)8h，除去溶劑得到所述含醛基脂肪族聚酯；其中，所述的對醛基苯甲酸縮水甘油酯與三縮乙二醇縮水甘油醚的加入量分別為所取丁二酸酐的摩爾量的50％；所述的鄰叔丁基對苯二酚與四正丁基溴化銨的加入量分別為所取丁二酸酐的摩爾量的5％；所述的混合溶液由等體積比的乙酸乙酯和乙酸丁酯組成。上述水凝膠的制備方法是：取含醛基脂肪族聚酯和重量為含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺，加入適量的溶劑溶解并混合合均勻，即得。本專利技術(shù)所述的水凝膠的使用方法是，取所述的水凝膠在35～45℃下反應(yīng)30～60min，固化即可得到所需要的醫(yī)用材料，如組織工程支架等。本專利技術(shù)所述的水凝膠是由含有醛基脂肪族聚酯和胱胺組成，具有較好的彈性模量和溶脹性能，細(xì)胞毒性低，生物相容性好，細(xì)胞親和性高的優(yōu)點(diǎn)。本專利技術(shù)所述的水凝膠，由于在所述聚酯側(cè)鏈上的醛基與胱胺上的胺基形成對酸堿敏感的schiff堿，因此對pH敏感；同時(shí)，因所述胱胺上有雙硫鍵，可以與半胱氨酸或高半胱氨酸反應(yīng)而導(dǎo)致雙硫鍵斷開，使所得到的水凝膠具有良好的生物降解性能。本專利技術(shù)所述的水凝膠具有上述優(yōu)越的生物性能，顯然適用于制備組織工程支架。具體實(shí)施方式下面用具體實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)描述本專利技術(shù)的制備方法及其效果。實(shí)施例1(1)對醛基苯甲酸縮水甘油酯的制備取100mmol4-醛基苯甲酸，100mmol縮水甘油和10mmolN,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在500mL二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?0min。在0℃下，緩慢加入100mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)，然后在室溫下反應(yīng)過夜。依次用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，除去二氯甲烷得到初產(chǎn)品。初成品利用硅膠柱層析純化得到淡黃色固體18g(87mmol)。化合物的表征1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.74～9.75(s,1H),7.93～8.04(t,4H)，4.51～4.53(m,1H),4.27～4.28(m,1H),3.22～3.23(m,1H),2.61～2.63(m,1H),2.33～2.34(m,1H)13CNMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm):189.3,163.6,143.8,138.4,131.5,129.1,67.8,52.5,44.3由上述數(shù)據(jù)可以見，所制備的淡黃色固體為化學(xué)式(III)所示的對醛基苯甲酸縮水甘油酯。(2)含醛基脂肪族聚酯的制備取丁二酸酐2g(20mmol)、對醛基苯甲酸縮水甘油酯2.06g(10mmol)、三縮乙二醇縮水甘油醚2.2g(10mmol)、鄰叔丁基對苯二酚66.4mg(0.4mmol)和四丁基溴化銨128mg(0.4mmol)，加入到20mL乙酸乙酯：乙酸丁酯＝1:1體積比的混合溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，105℃開環(huán)共聚反應(yīng)8h，除去溶劑得到含醛基脂肪族聚酯。所得到的含醛基脂肪族聚酯的重均分子量和數(shù)均分子量使用JascoGulliversystem(PU-980,CO-965,RI-930,andUV-1570)凝膠滲透色譜儀進(jìn)行測定。配備聚苯乙烯凝膠柱(ShodexcolumnsK804,K805,andJ806)，用THF作為洗脫劑，聚苯乙烯作為標(biāo)準(zhǔn)校正，30℃下測定。檢測結(jié)果為：Mw＝11265,Mn＝5264,PDI＝2.14。(3)易生物降解水凝膠的制備及其性能(a)易生物降解水凝膠的配方步驟1制備的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.5g。(b)易生物降解水凝膠的制備將含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到10mL水中混合均勻，即得易生物降解的水凝膠。(c)易生物降解水凝膠性能為驗(yàn)證本專利技術(shù)所述易生物降解水凝膠的性能，首先將上述易生物降解水凝膠灌注到透明的膝關(guān)節(jié)半月板模具中，然后將該膝關(guān)節(jié)半月板模具在45℃下加熱30min，脫模后即得到組織工程支架膝關(guān)節(jié)半月板。1.溶脹性本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種易生物降解的水凝膠，該水凝膠由含醛基脂肪族聚酯、重量為含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和適量的溶劑組成；其中，所述的含醛基脂肪族聚酯是化學(xué)式(I)所示的結(jié)構(gòu)單元和化學(xué)式(II)所示的結(jié)構(gòu)單元按等摩爾比線性無規(guī)排列的聚酯，其數(shù)均分子量為4000～6000，分散性指數(shù)為2.01～2.25，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種易生物降解的水凝膠，該水凝膠由含醛基脂肪族聚酯、重量為含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和適量的溶劑組成；其中，所述的含醛基脂肪族聚酯是化學(xué)式(I)所示的結(jié)構(gòu)單元和化學(xué)式(II)所示的結(jié)構(gòu)單元按等摩爾比線性無規(guī)排列的聚酯，其數(shù)均分子量為4000～6000，分散性指數(shù)為2.01～2.25，所述的含醛基脂肪族聚酯是將丁二酸酐，對醛基苯甲酸縮水甘油酯、三縮乙二醇縮水甘油醚、鄰叔丁基對苯二酚和四正丁基溴化銨反應(yīng)得到；所述的對醛基苯甲酸縮水甘油酯與三縮乙二醇縮水甘油醚的化學(xué)結(jié)構(gòu)依次如下式(III)和(IV)所示：所述的溶劑是水，或者是體積濃度為10％～60％的乙醇、丙酮或四氫呋喃水溶液...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉瑞源，張志德，夏琦，
申請(專利權(quán))人：南方醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東,44