(R)-2-環戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸的酶法合成制造技術

本發明專利技術提供了一種（Ｒ）－２－環戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸的酶法合成方法。通過脂肪酶的催化合成該藥物，工藝簡單，反應條件溫和，成本低，收率高，總收率可達２７％，且不易造成污染。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種(R)-2-環戊基-2-乙酸的合成方法，具體地說涉及一種(R)-2-環戊基-2-乙酸的酶法合成方法。
技術介紹
(R)-2-環戊基-2-乙酸為白三烯合成抑制劑，有抗水腫、多核細胞(PMNL)浸潤、關節炎及哮喘作用。目前正在進行二期臨床試驗。(尤啟冬，林國強.手性藥物.北京化學工業出版社，2004.)。到目前為止，(R)-2-環戊基-2-乙酸僅有化學合成法的報道(Mohrs K，Raddatz S，Perzborn E，et al.Substd.4-(quino-line-2-yl-methoxy)phenyl-acitic acid derivs.EP344519，US4970215)，這些合成路線的收率都比較低，摩爾總收率都在8％左右；化學合成的條件比較苛刻，需在低溫下操作，工業化難度比較大；合成步驟較多，而且對環境也很不友好，不符合現在倡導的綠色友好化學的主題。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題在于提供一種(R)-2-環戊基-2-乙酸的酶法合成方法，以解決現有技術中操作復雜、難度大、步驟多、對環境污染大等缺陷。本專利技術提供了一種如通式2的(R)-2-環戊基-2-乙酸的酶法合成方法，該方法包括如下步驟將通式1的2-環戊基-2-乙酸X酯100-200mg溶解在10-30ml有機溶劑中，然后與pH＝7.2-8.5的TRis-HCl緩沖溶液中的10-20mg脂肪酶進行反應，37-40℃反應48-96小時，反應結束后過濾，殘留物用乙酸乙酯/水萃取，取有機相蒸濃，加濃鹽酸調pH值至2-3，得到通式2的(R)-2-環戊基-2-乙酸；其中通式1 通式2 其中R1為甲基或乙基；R2為 或 其中優選的R1為甲基，優選的R2為 優選的有機溶劑為正己烷。脂肪酶來源Lipase acrylic resin from Candida Antarctica，Sigma；Lipase from Candida Antarctica，Fluka；Lipase from Candida Rugosa，Sigma；Lipase from Hog Pancrease，上?；瘜W試劑公司；Lipase fromPorcine Pancreas，上海源聚生物科技有限公司；Esterase from RhizopusOryzae，Fluka；固定化脂肪酶L-C，L-A，上海圓澄生物化工有限公司用酶法合成(R)-2-環戊基-2-乙酸，成本低，合成路線短，同時能提高收率和光活性，總收率可達27％且不易造成污染。該方法的優點是可以避免在化學合成中的基團保護和去保護的操作，將原本7步的合成反應縮減為3步，使反應條件溫和化和簡單化。具體實施例方式實施例1取化合物2-環戊基-2-乙酸甲酯100mg(0.27mmol)，正己烷20ml，脂肪酶10mg，TRis-HCl緩沖溶液(pH7.2)，在37℃搖床中以200r/min振蕩反應72h。反應結束后過濾，殘留物用20ml乙酸乙酯/水萃取，取有機相蒸濃，加濃鹽酸調pH值至2，獲得產物(R)-2-環戊基-2-乙酸。其反應式 實施例2取化合物2-環戊基-2-乙酸甲酯200mg(0.54mmol)，正己烷20ml，脂肪酶20mg，TRis-HCl緩沖溶液(pH7.2)，在37℃搖床中以200r/min振蕩反應72h。反應結束后過濾，殘留物用20ml乙酸乙酯/水萃取，取有機相蒸濃，加濃鹽酸調pH值至3，獲得產物(R)-2-環戊基-2-乙酸。實施例3取化合物2-環戊基-2-乙酸乙酯100mg(0.27mmol)，正己烷30ml，脂肪酶10mg，TRis-HCl緩沖溶液(pH8.5)，在37℃搖床中以200r/min振蕩反應48h。反應結束后過濾，殘留物用20ml乙酸乙酯/水萃取，取有機相蒸濃，加濃鹽酸調pH值至3，獲得產物(R)-2-環戊基-2-乙酸。反應過程中定性分析采用TLC法。以活化硅膠G板為載體，乙酸乙酯和石油醚(2∶8v/v)為展開劑，紫外顯色。底物和產物的分析采用HPLC法。采用色譜柱Diamonsil C18，Φ4.6×150mm；以甲醇為流動相進行洗滌，流速0.9mL/min；在270nm處檢測。HPLC分析所用樣品均取自有機相，并根據有機相中的底物初始濃度和產物濃度計算產率。權利要求1.一種(R)-2-環戊基-2-乙酸的酶法合成方法，其特征在于包括如下步驟將通式1的2-環戊基-2-乙酸X酯100-200mg溶解在10-30ml有機溶劑中，然后與pH＝7.2-8.5的TRis-HCl緩沖溶液中的10-20mg脂肪酶進行反應，37-40℃反應48-96小時，反應結束后過濾，殘留物用乙酸乙酯/水萃取，取有機相蒸濃，加濃鹽酸調pH值至2-3，得到通式2的(R)-2-環戊基-2-乙酸；其中通式1 通式2 其中R1為甲基或乙基；R2為 或2.根據權利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于R1為甲基。3.根據權利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于R2為4.根據權利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于R1為甲基，R2為5.根據權利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為正己烷。全文摘要本專利技術提供了一種(R)－2－環戊基－2－乙酸的酶法合成方法。通過脂肪酶的催化合成該藥物，工藝簡單，反應條件溫和，成本低，收率高，總收率可達27％，且不易造成污染。文檔編號C12P17/10GK1814770SQ200510110579公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月22日 優先權日2005年11月22日專利技術者朱利民, 王慧鵬 申請人:東華大學本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種（Ｒ）－２－環戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸的酶法合成方法，其特征在于包括如下步驟：將通式１的２－環戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸Ｘ酯１００－２００ｍｇ溶解在１０－３０ｍｌ有機溶劑中，然后與ｐＨ＝７．２－８．５的ＴＲｉｓ－ＨＣｌ緩沖溶液中的１０－２０ｍｇ脂肪酶進行反應，３７－４０℃反應４８－９６小時，反應結束后過濾，殘留物用乙酸乙酯／水萃取，取有機相蒸濃，加濃鹽酸調ｐＨ值至２－３，得到通式２的（Ｒ）－２－環戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸；其中通式１：＊＊＊通式２：＊＊＊其中Ｒ↓［１］為甲基或乙基；Ｒ↓［２］為＊、＊、＊或＊。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：朱利民，王慧鵬，
申請(專利權)人：東華大學，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]