合成達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的合成方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校??萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12；（3）堿液存在下，以化合物12、化合物7為原料，制備化合物13；（4）將化合物13溶于溶劑中，加入三乙胺和4?二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，通入二甲胺氣體，得到達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)。本發(fā)明專利技術(shù)可以大量制備，不再受限于從達(dá)泊西汀的中間體和API中提取，為達(dá)泊西汀的質(zhì)量研究提供了基礎(chǔ)。

Methods for synthesis of dpooxetine related substances

The invention discloses a synthesis method of related substances of daboxetine, which comprises the following steps: (1) compound 11 is prepared in nitrogen atmosphere with 1_naphthol and compound 10 as raw materials in the presence of alkali and iodized salt; (2) compound 12 is prepared by rearranging compound 11 in nitrogen atmosphere with compound 11 as rearrangement reaction; (3) compound 12 is prepared in the presence of alkali solution. Compound 13 was prepared from compound 12 and compound 7; (4) Compound 13 was dissolved in solvent, triethylamine and 4 dimethylaminopyridine were added, then MsCl was added in ice bath, and then the reaction was carried out at room temperature. After the reaction was monitored by TLC, dimethylamine gas was injected to obtain the related substances of Dapoxetine. The invention can be prepared in large quantities and is no longer limited to extracting from the intermediates and APIs of Dapoxetine, thus providing a basis for the quality study of Dapoxetine.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
合成達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的方法
本專利技術(shù)屬于化學(xué)合成
，具體涉及達(dá)泊西汀兩個(gè)有關(guān)物質(zhì)的合成方法。
技術(shù)介紹
達(dá)泊西汀(dapoxetine)是世界上首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療早泄(prematureejaculation，PE)的口服處方藥，屬于選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)的一類，由強(qiáng)生公司在2009年2月宣布在芬蘭及瑞典兩國(guó)獲得上市許可。與其他SSRIs相比，達(dá)泊西汀更接近PE的理想治療藥物，用于18～64歲男子早泄（PE）的按需治療，是一種特異的，短期起作用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。預(yù)計(jì)其銷售峰值可達(dá)10億美元。在CFDA關(guān)于達(dá)泊西汀的進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中，列舉了a-f六個(gè)有關(guān)物質(zhì)，其中比較復(fù)雜的有關(guān)物質(zhì)f的結(jié)構(gòu)式如下：這個(gè)有關(guān)物質(zhì)都屬于工藝過程中引入的雜質(zhì)，是合成中間體發(fā)生Claisen重排而在1-萘酚的4-位引入了苯丙基側(cè)鏈。在分析達(dá)泊西汀API的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)其中f的含量很低，不足以分離出足夠的數(shù)量用于分析檢驗(yàn)使用，而搜索數(shù)據(jù)庫也未發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)或?qū)＠麍?bào)道這個(gè)化合物的制備方法，所以設(shè)計(jì)路線高效合成這個(gè)有關(guān)物質(zhì)對(duì)于達(dá)泊西汀的質(zhì)量研究是非常有意義的工作。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)目的是：設(shè)計(jì)簡(jiǎn)潔的合成路線完成達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)f的合成問題，可以高效地提供化合物f的樣品。本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案：一種達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的合成方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12；（3）堿液存在下，以化合物12、化合物7為原料，制備化合物13；（4）將化合物13溶于溶劑中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，通入二甲胺氣體，得到達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)。本專利技術(shù)還公開了化合物11的合成方法，包括以下步驟，在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11。本專利技術(shù)還公開了化合物12的合成方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12。本專利技術(shù)還公開了化合物13的合成方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12；（3）堿液存在下，以化合物12、化合物7為原料，制備化合物13。本專利技術(shù)中，上述達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的合成方法的合成路線為：上述技術(shù)方案中，步驟（1）中，將1-萘酚、堿和碘鹽放入反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)，再加入化合物10的溶液，回流反應(yīng)，得到白色固體產(chǎn)物化合物11。所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選碳酸鉀；所述的碘鹽為碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰，優(yōu)選碘化鉀；所述的溶劑為丙酮、乙腈、DMF，優(yōu)選丙酮。上述技術(shù)方案中，步驟（2）中，將化合物11溶于高沸點(diǎn)溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，220℃下反應(yīng)，得到重排產(chǎn)物化合物12。所述的的高沸點(diǎn)溶劑為N,N-二乙基苯胺、二苯醚、三乙二醇二甲醚，優(yōu)選N,N-二乙基苯胺。上述技術(shù)方案中，步驟（3）中，將化合物12溶于溶劑中，加入化合物7和50%的NaOH溶液，升溫至90℃反應(yīng)，得到產(chǎn)物化合物13。所述的溶劑為DMF、DMSO、四氫呋喃、甲苯，優(yōu)選DMF。上述技術(shù)方案中，步驟（4）中，所述溶劑為THF、氯仿、二氯甲烷、甲苯，優(yōu)選THF。本專利技術(shù)中，化合物11、化合物12、化合物13的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如下：本專利技術(shù)進(jìn)一步公開了上述合成方法制備的化合物11、化合物12、化合物13，以及化合物11、化合物12、化合物13在制備達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)中的應(yīng)用。本專利技術(shù)所述達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：。本專利技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：本專利技術(shù)首次用合成方法來制備達(dá)泊西汀的有關(guān)物質(zhì)f，而且可以大量制備，不再受限于從達(dá)泊西汀的中間體和API中提取f，為達(dá)泊西汀的質(zhì)量研究提供了基礎(chǔ)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1將9(4.32g)、K2CO3(5.8g)、KI(0.6g)置于兩口瓶中，N2保護(hù)，再加入10(5.5g)在丙酮(50ml)的溶液，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完后，加水，用EA萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，旋干，柱層析，得到5.62g白色固體11，收率72%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38–8.32(m,1H),7.81(dd,J=5.3,4.0Hz,1H),7.50(dt,J=5.6,3.2Hz,2H),7.45(dd,J=7.9,3.1Hz,3H),7.36(dt,J=10.8,7.7Hz,3H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),6.86(dd,J=18.2,11.7Hz,2H),6.55(dt,J=15.9,5.7Hz,1H),4.89(dd,J=5.6,1.2Hz,2H)。實(shí)施例2將11(2.49g)置于PhNEt2(12ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，220℃下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完后，加入1NHCl淬滅反應(yīng)，再用EA萃取，有機(jī)層再用1NHCl洗三遍，旋干，再加入PE：EA=10:1的溶劑(20ml)，超聲，抽濾，得到1.02g黃色固體12，收率41%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=7.4Hz,1H),8.02(d,J=7.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.32(d,J=7.6Hz,2H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.19(dd,J=16.7,7.5Hz,2H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.52–6.43(m,2H),5.35(s,1H),3.91(d,J=5.1Hz,2H)。實(shí)施例3將7(671mg)溶于DMF(30ml)中，再加入12(1.02g)和50%的NaOH溶液(236mg)，升溫至90℃下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完后，加水，用EA萃取，有機(jī)層水洗三遍，飽和食鹽水洗一遍，旋干，柱層析，得到1.27g黃色油狀物13，收率82%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.18(m,1H),7.93(d,J=7.5Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.34(d,J=7.2Hz,2H),7.29(d,J=6.2Hz,1H),7.27–7.20(m,5H),7.20–7.15(m,4H),7.09(t,J=7.2Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.45–6.35(m,2H),5.06(dd,J=16.8,11.1Hz,1H),4.24(ddd,J=9.8,7.1,4.8Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),3.83(d,J=5.1Hz,2H),2.33–2.20(m,2H)。實(shí)施例4將13(1.27g)溶于無水THF中，再加入三乙胺(653mg)和DMAP(39mg)，0℃下加入MsCl(558mg)在THF(5ml)的溶液，加完，逐漸升溫至室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完后，再通入二甲胺氣體，反應(yīng)完后，加水，用EA萃取，旋干，柱層析，得到粗品，再用HCl/EA溶液成鹽，得到728mg白色固體，為最終產(chǎn)物達(dá)泊西汀的有關(guān)物質(zhì)，收率54%。1HNMR(400MHz,DMSO本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種合成達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校??萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12；（3）堿液存在下，以化合物12、化合物7為原料，制備化合物13；（4）將化合物13溶于溶劑中，加入三乙胺和4?二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，通入二甲胺氣體，得到達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)；所述達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種合成達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12；（3）堿液存在下，以化合物12、化合物7為原料，制備化合物13；（4）將化合物13溶于溶劑中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，通入二甲胺氣體，得到達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)；所述達(dá)泊西汀有關(guān)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：。2.化合物11的合成方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11。3.化合物12的合成方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12。4.化合物13的合成方法，包括以下步驟：（1）在堿和碘鹽存在下，氮?dú)鈿夥罩校?-萘酚、化合物10為原料制備化合物11；（2）氮?dú)鈿夥罩校曰衔?1進(jìn)行重排反應(yīng)，制備化合物12；（3）堿液存在下，以化合物12、化合物7為原料，制備化合物13。5.根據(jù)權(quán)利要求...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張士磊，錢彭飛，胡延維，馮立豪，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：蘇州大學(xué)張家港工業(yè)技術(shù)研究院，蘇州大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇,32