A method for preparing (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide comprises the following steps: (1) using R_4_chloro_3_hydroxybutyrate as the starting material and azido reagent as the starting material, intermediate I is obtained; (2) reducing intermediate I to obtain intermediate II; (2) reacting intermediate II with halogen. Intermediate III was obtained by condensation of acetic acid esters; (3) Intermediate IV was obtained by ring-closing reaction of intermediate III; (4) Intermediate IV was ammonolysed to obtain the target product (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide. The present invention can obtain (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide products with at least 38% better yield, and opens up a new (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide synthesis route.
【技術實現步驟摘要】
(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法本申請是申請號為“201410386909.5”，專利技術名稱為“(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法”的專利技術專利申請的分案申請。
本專利技術涉及(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，尤其涉及一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。
技術介紹
奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學習，增強記憶力，保護受損神經細胞的中樞神經系統藥物。(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奧拉西坦的右旋體，有報道表明奧拉西坦左旋體的活性高于右旋體，但右旋體依舊存在很強促進學習、增強記憶力、保護受損神經細胞的中樞神經系統方面的療效，而且在左旋奧拉西坦的對照品應用中具有重要的市場。在目前的右旋奧拉西坦合成路線中，基本上都是采用柱層析或者離子交換樹脂的方式獲得高純度目標化合物，這不利于工業化生產。而且，合成過程中需要強堿環境，這容易使得右旋奧拉西坦被破壞，雜質含量增加；專利技術人在研究中發現，使用目前公開的文獻合成右旋奧拉西坦，終產物中對映異構體的含量較高，不符合臨床及檢驗的需要。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，該方法適合工業化生產的。本專利技術的專利技術目的是通過如下技術方案實現的：一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)以R-4-氯-3-羥基丁酸酯為起始原料，進行疊氮化反應，得到中間...
【技術保護點】
1.一種(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：反應通式如下，
【技術特征摘要】
1.一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：反應通式如下，(1)以(R)-4-氯-3-羥基丁酸酯為起始原料，進行疊氮化反應，得到中間體I；(2)將中間體I進行還原反應獲得中間體II；(3)將中間體II與鹵代乙酸酯進行縮合反應，獲得中間體Ⅲ；(4)將中間體Ⅲ進行關環反應得到中間體IV；(5)將中間體IV進行氨解反應，得到目標產物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；所述R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環戊基、環己基、苯基或芐基；所述R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環戊基、環己基、苯基或芐基；所述步驟(1)疊氮化反應使用的疊氮化試劑為疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鉀、疊氮化鈣、疊氮化鋇中的一種或幾種混合；所述步驟(1)中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環己醇、環戊醇、DMF、DMSO中的一種或幾種混合。2.如權利要求1所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述疊氮化試劑與4-氯-3-羥基丁酸酯的摩爾比為4-氯-3-羥基丁酸酯：疊氮化試劑＝1：1～2.5。3.如權利要求1或2所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中使用的溶劑選自DMF、DMSO、乙醇或環戊醇中的一種幾種混合。4.如權利要求1-3任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)為先將R-4-氯-3-羥基丁酸酯與5～20倍重量的上述溶劑混合，然后加入上述疊氮化試劑在0～160℃下反應1～5小時，R-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化試劑摩爾比為1：1～2.5；獲得含有中間體I的溶液，然后從含有中間體I的溶液中收集中間體I。5.如權利要求1-4任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)是將從步驟(1)獲得的中間體I，在溶劑中并且在金屬催化劑存在下與氫氣進行還原反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II。6.如權利要求1-5任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)的還原反應為硼氫化物或氫氣還原中的一種。7.如權利要求1-6任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述氫氣還原的催化劑為金屬催化劑；所述金屬催化劑為鈀、銠、鉑中的一種或多種組合。8.如權利要求1-7任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(2)的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO、EA中的一種或多種組合。9.如權利要求8所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)的中間體I與溶劑重量比為：1:10～15。10.如權利要求7所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述中間體I與所述金屬催化劑的重量比為：1:0.1～0.5。11.如權利要求1-10任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述(2)步驟是將從步驟(1)獲得的中間體I，在R-4-氯-3-羥基丁酸酯的10-15重量倍的溶劑中在金屬催化劑存在下與氫氣反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II；溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；金屬催化劑選自鈀、銠、鉑中的一種或多種組合；所述中間體I與溶劑的重量比為：1:10～15，中間體I與金屬催化劑的重量比為：1:0.1～0.5。12.如權利要求1-11任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)是將從步驟(2)獲得的中間體II，在溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體Ⅲ；所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合。13.如權利要求1-12所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述鹵代乙酸酯為氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。14.如權利要求13所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述氯代乙酸酯為氯乙酸乙酯；所述溴代乙酸酯為溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。15.如權利要求1-14任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述中間體II與鹵代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3。16.如權利要求12-15任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述堿催化劑選自吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉。17.如權利要求12-16任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述中間體II與堿催化劑的摩爾比為：1:2～3。18.如權利要求1-17任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)是將步驟(3)得到的中間體Ⅲ，在溶劑中50～130℃條件下進行關環反應，時間為3～8小時，獲得含有中間體IV的溶液，然后從含有中間體IV的溶液中收集得到中間體IV；所述步驟(4)使用的溶劑選自乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯。19.如權利要求1-18任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)使用的溶劑選自乙醇、甲苯或二甲苯。20.如權利要求1-19任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中的中間體Ⅲ與溶劑摩爾比為1：10～30。21.如權利要求1-20任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(5)是將步驟(4)得到的中間體IV，在20～30℃下與濃氨水反應4～16小時，然后從反應產物中收集目標產物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。22.如權利要求1-21任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(5)是將步驟(4)得到的中間體IV，在20～30℃下與濃氨水反應4～16小時，然后從反應產物中收集目標產物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其中中間體IV與氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計；所述濃氨水溶液的重量百分濃度為25～28％。23.如權利要求1-22任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：從步驟(5)的反應產物中收集目標產物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法為將反應產物溶解于水中，加熱溶解，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得得產物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。24.一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：反應通式如下，(1)以(R)-4-氯-3-羥基丁酸酯為起始原料，進行疊氮化反應，得到中間體I；(2)將中間體I進行還原反應獲得中間體II；(3)將中間體II與鹵代乙酸酯進行縮合反應，獲得中間體Ⅲ；(4)將中間體Ⅲ進行關環反應得到中間體IV；(5)將中間體IV進行氨解反應，得到目標產物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；所述R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環戊基、環己基、苯基或芐基；所述R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環戊基、環己基、苯基或芐基；所述步驟(2)是將從步驟(1)獲得的中間體I，在溶劑中并且在金屬催化劑存在下與氫氣進行還原反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II。25.如權利要求24所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)的還原反應為硼氫化物或氫氣還原中的一種。26.如權利要求25所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述氫氣還原的催化劑為金屬催化劑；所述金屬催化劑為鈀、銠、鉑中的一種或多種組合。27.如權利要求24-26任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(2)的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO、EA中的一種或多種組合。28.如權利要求24-27任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述中間體I與溶劑的重量比為：1:10～15。29.如權利要求26所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述中間體I與所述金屬催化劑的重量比為：1:0.1～0.5。30.如權利要求24-29任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述(2)步驟是將從步驟(1)獲得的中間體I，在R-4-氯-3-羥基丁酸酯的10-15重量倍的溶劑中在金屬催化劑存在下與氫氣反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II；所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；所說的金屬催化劑選自鈀、銠、鉑中的一種或多種組合；所述中間體I與溶劑的重量比為：1:10～15，中間體I與金屬催化劑的重量比為：1:0.1～0.5。31.如權利要求24-30任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)是將從步驟(2)獲得的中間體II，在溶劑中與鹵代乙酸酯在堿催化劑存在下反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體Ⅲ；所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合。32.如權利要求24-31任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述鹵代乙酸酯為氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。33.如權利要求32所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述氯代乙酸酯為氯乙酸乙酯；所述溴代乙酸酯為溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。34.如權利要求24-33任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述中間體II與鹵代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3。35.如權利要求31-34任一項所述(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：謝玲玲，袁華杰，代麗萍，葉雷，
申請(專利權)人：重慶潤澤醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：重慶,50
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