一種四水頭孢曲松鈉化合物制造技術

本發明專利技術公開了一種四水頭孢曲松鈉化合物及其制法，每摩爾頭孢曲松鈉含四摩爾水。本發明專利技術采用磺酰氯和二甲基甲酰胺反應生成活化物，將此活化物同7?氨基頭孢三嗪四甲基胍鹽直接反應得到四水頭孢曲松鈉化合物。該操作簡單，反應物易得，反應條件較溫和，收率高。本發明專利技術的四水頭孢曲松鈉化合物引濕性低，雜質含量低，流動性好，熱力學穩定性好，具有更廣泛地應用前景。

A Ceftriaxone Sodium Tetrahydrate Compound

The invention discloses a ceftriaxone sodium compound with four moles of water per mole and a preparation method thereof. The invention uses sulfonyl chloride and dimethylformamide to react to form an activator, and directly reacts the activator with 7 aminocephalosporin tetramethylguanidine salt to obtain ceftriaxone sodium tetrahydrate compound. The operation is simple, the reactants are readily available, the reaction conditions are mild and the yield is high. The ceftriaxone sodium compound of the invention has low moisture absorption, low impurity content, good fluidity and good thermodynamic stability, and has a wider application prospect.

【技術實現步驟摘要】
一種四水頭孢曲松鈉化合物
本專利技術屬于化學工程醫藥結晶
，具體涉及一種四水頭孢曲松鈉化合物及其制法。
技術介紹
頭孢曲松鈉(Ceftriaxonesodium)是半合成的第三代頭孢菌素類藥物，由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年獲得FDA認證。頭孢曲松鈉較其它頭孢菌素具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對β-內酰胺酶穩定、血藥半衰期長(7～9h)、組織穿透能力強、毒副作用小、療效好等優點。臨床主要用于下呼吸道感染、尿路及膽道感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚組織感染、骨關節感染及手術感染和手術期感染預防。目前國內的頭孢曲松鈉同國外同類產品相比存在引濕性高、雜質偏高、流動性差、穩定性較差等質量方面的差距。而這些差距主要是由于制備方法落后導致的。這些問題的存在一方面導致產品質量較差且批間不穩定，另外還在一定程度上導致生產成本的提高及原材料的浪費。為解決上述問題，制備一種引濕性低、雜質含量低、流動性好、性質穩定的頭孢曲松鈉顯得尤為重要。本專利技術將藥物晶體超分子組裝機理創造性地引入到頭孢曲松鈉的制備過程中，用于解決頭孢曲松鈉生產過程中存在的問題。通過充分考察晶體分子組裝過程中溫度、溶劑、晶種、添加劑等因素對結晶的影響，得到了一種引濕性低、雜質含量低、流動性好，更安全更穩定的四水頭孢曲松鈉化合物，該生產過程簡單，原料、試劑價格便宜，適于工業化規模生產。
技術實現思路
本專利技術公開了頭孢曲松鈉的一種新的溶劑化物，更具體的為四水頭孢曲松鈉化合物，即每摩爾頭孢曲松鈉含4摩爾水，分子式為C18H16N8Na2O7S3·4H2O，分子量為670.62，結構式如下：本專利技術所述的四水頭孢曲松鈉化合物，制備包括下列步驟：(1)將磺酰氯慢慢加入到二甲基甲酰胺中，攪勻，加入二氯甲烷，迅速攪拌，慢慢倒入氨噻肟乙酸，攪拌，即得氨噻肟乙酸活化物的澄清溶液。(2)將7-氨基頭孢三嗪(7-ACT)加入二氯甲烷中，攪勻，冷卻，緩慢加入四甲基胍，攪拌，即得7-ACT四甲基胍鹽的溶液。(3)將氨噻肟乙酸活化物溶液加入到7-ACT四甲基胍鹽的溶液中，反應。加入水后升溫，用三乙胺調pH，分出水層，加活性炭和亞硫酸氫鈉，脫色，過濾。用1：1的鹽酸調pH，加入晶種，攪拌，冷卻，過濾，得到頭孢曲松。(4)將上述頭孢曲松加入水和甲醇的混合溶液中，攪勻，加氫氧化鈉溶液調pH，然后向其中滴加丙酮，將析出的沉淀過濾，用丙酮洗滌，真空干燥，得四水頭孢曲松鈉化合物。優選地，上述制備方法中，所述反應攪拌速度為300～800r/min；更優選地，攪拌速度為300～500r/min。優選地，上述制備方法中，所述步驟(3)中加水后溫度控制在10～40℃；更優選地，溫度控制在15～25℃。優選地，上述制備方法中，所述步驟(3)中三乙胺調pH值為3～7；更優選地，pH值為4～6。優選地，上述制備方法中，所述步驟(3)中鹽酸調節pH值為1～6；更優選地，pH值為4～5。優選地，上述制備方法中，所述步驟(3)中加入晶種后冷卻溫度為0～10℃；更優選地，冷卻溫度為0～5℃。優選地，上述制備方法中，所述步驟(4)中水和甲醇的體積比為1：1～4；更優選地，體積比為1：1。優選地，上述制備方法中，所述步驟(4)中氫氧化鈉調節pH值為5～10；更優選地，pH值為6～8。優選地，上述制備方法中，所述步驟(4)中靜置析晶時間為0.5～3h；更優選地，析晶時間為2～3h。卡爾費休法是各種測定物質中水分方法中最為專一、準確的方法之一，已被列為許多物質中水分測定的標準方法，尤其對有機化合物，結果準確可靠。本專利技術公開的四水頭孢曲松鈉化合物用卡爾費休法測定水分重量含量在10.58～11.01％之間，理論水含量為10.75％，可確定本專利技術每個四水頭孢曲松鈉化合物含有4個水。本專利技術所述的四水頭孢曲松鈉化合物，其粉末X射線衍射圖譜在衍射角2θ為11.13±0.2°，18.39±0.2°，19.97±0.2°，21.15±0.2°，22.70±0.2°，23.74±0.2°，26.74±0.2°，28.19±0.2°，33.90±0.2°處有特征衍射峰，衍射角的相對衍射強度分別為100，42.24，63.78，59.33，76.46，59.36，27.23，37.64，25.42。如附圖1所示。X射線粉末衍射測試條件：荷蘭Panalytical公司的EMPYREAN(銳影)X射線衍射儀，CuKα輻射，光管電壓40kV，燈絲電流300mA，連續掃描，步長0.02°，掃描速度8°/min，掃描范圍為2～50°。本專利技術所述的四水頭孢曲松鈉化合物，其紅外光譜在波數為3448.1±2cm-1，3260.4±2cm-1，1740.2±2cm-1，1649.6±2cm-1，1612.3±2cm-1，1539.1±2cm-1，1500.9±2cm-1，1399.5±2cm-1，1369.1±2cm-1，1033.4±2cm-1處有特征吸收峰，如附圖2所示。紅外光譜測試條件為：安捷倫Cary630，溴化鉀壓片。本專利技術所述的頭孢曲松鈉四化合物，其TG分析結果顯示，根據TG線的失重百分率計算結果可知，失重約10.72％，頭孢曲松鈉分子中水的理論百分含量是10.75％，參照費休氏法測得頭孢曲松鈉水分含量為10.41～11.04％，而實驗測得TG失重為10.72％，與理論水含量基本相符。因此可推斷頭孢曲松鈉TG失重是脫除水所致，且每摩爾頭孢曲松鈉含4摩爾水。如附圖3所示。數據由熱分析-質譜聯用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min，升溫速率10K/min，溫度測試范圍為25～400℃。樣品分解溫度為262.1℃。本專利技術所述的四水頭孢曲松鈉化合物，其DSC分析結果顯示，在約75.3℃和140.1℃的吸熱峰為樣品失水的溫度，在約270.6℃的放熱峰為樣品的熔融分解峰。如附圖4所示。DSC數據由熱分析-質譜聯用儀(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析條件為：樣品2～10mg，氧化鋁坩堝，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為40ml/min和30ml/min。升溫速率10℃/min，溫度范圍25～400℃。本專利技術的進一步的目的，提供了一種含四水頭孢曲松鈉化合物的藥物組合物。優選地，所述藥物組合物包含四水頭孢曲松鈉化合物和藥學上接受的賦形劑。更有選地，藥物組合物選自藥學上可接受的劑型。本專利技術的進一步的目的，提供了一種四水頭孢曲松鈉化合物在制備由敏感致病菌引起的膿毒血癥；腦膜炎；播散性萊姆病(早、晚期)；腹部感染(腹膜炎、膽道及胃腸道感染)；骨、關節、軟組織、皮膚及傷口感染；免疫機制低下患者之感染、腎臟及泌尿道感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染；生殖系統感染，包括淋病；術前預防感染的藥物中應用。本專利技術的進一步的目的，提供了一種四水頭孢曲松鈉化合物的藥物組合物在制備由敏感致病菌引起的膿毒血癥；腦膜炎；播散性萊姆病(早、晚期)；腹部感染(腹膜炎、膽道及胃腸道感染)；骨、關節、軟組織、皮膚及傷口感染；免疫機制低下患者之感染、腎臟及泌尿道感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染；生殖系本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種具有如下結構式的四水頭孢曲松鈉化合物，其特征在于，每摩爾頭孢曲松鈉含4摩爾水，分子式為C18H16N8Na2O7S3·4H2O，分子量為670.62，結構式如下：

【技術特征摘要】
1.一種具有如下結構式的四水頭孢曲松鈉化合物，其特征在于，每摩爾頭孢曲松鈉含4摩爾水，分子式為C18H16N8Na2O7S3·4H2O，分子量為670.62，結構式如下：2.一種藥物組合物，其特征在于包含權利要求1所述的四水頭孢曲松鈉化合物。3.一種藥物組合物，其特征在于包含權利要求1所述的四水頭孢曲松鈉化合物和藥學上接受的賦形劑。4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物選自藥學上可接受的劑型。5.權利要求1所述的四水頭孢曲松鈉化合物在制備由敏感致病菌引起的膿毒血癥；腦膜炎；播散性萊姆病(...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王明，
申請(專利權)人：王明，
類型：發明
國別省市：海南,46