頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其制備方法。本發明專利技術在頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉中加入了羥丙基?β?環糊精，提高了頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉在制備、存儲和使用過程中的穩定性，且雜質含量少，純度高，保證了頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉臨床使用的療效和安全性。

Pharmaceutical Composition of Cefoperazone Sodium and Tazobactam Sodium and Its Preparation Method

The invention relates to a pharmaceutical composition of cefoperazone sodium and tazobactam sodium for injection and a preparation method thereof. The invention adds hydroxypropyl beta cyclodextrin to cefoperazone sodium and tazobactam sodium, improves the stability of cefoperazone sodium and tazobactam sodium in the process of preparation, storage and use, and has low impurity content and high purity, thus ensuring the efficacy and safety of cefoperazone sodium and tazobactam sodium in clinical use.

【技術實現步驟摘要】
頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其制備方法
本專利技術屬于藥物化學領域，具體而言，涉及頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其制備方法。
技術介紹
頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、傷寒沙門菌、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬等腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌有良好抗菌作用；對產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、鼠傷寒桿菌和不動桿菌屬等的作用較差。流感桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌對頭孢哌酮高度敏感。頭孢哌酮對各組鏈球菌、肺炎球菌亦有良好作用，對葡萄球菌(甲氧西林敏感株)僅具中度作用，腸球菌屬對頭孢哌酮耐藥。頭孢哌酮對多數革蘭陽性厭氧菌和某些革蘭陰性厭氧菌有良好作用，脆弱擬桿菌對頭孢哌酮耐藥。頭孢哌酮主要抑制細菌細胞壁的合成，適用于敏感菌所致的各種感染如肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、腹膜炎、盆腔感染等的治療。他唑巴坦為β-內酰胺酶抑制劑，除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性。但是他唑巴坦對由β-內酰胺類抗生素耐藥菌株產生的多數重要的β-內酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，可防止相關耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，從而克服產生β-內酰胺酶細菌所造成的臨床耐藥性感染。因此研制頭孢類抗生素與他唑巴坦的復方制劑具有重要的臨床意義。目前已經上市的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復方制劑，用于治療對頭孢哌酮敏感的產和不產內酰胺酶的病原菌所致的中、重度感染：上呼吸道與下呼吸道感染；上泌尿道與下泌尿道感染；腹膜炎，膽囊炎，膽管炎和其他腹腔內感染；敗血癥；腦膜炎；皮膚和軟組織感染；盆腔炎，子宮內膜炎，淋病和其它生殖道感染。由于頭孢哌酮鈉具有吸濕性，發生潮解后流動性下降，并且可能發生轉晶或聚合，導致頭孢哌酮鈉的含量降低，雜質含量增大。在臨床使用過程中，現有上市的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復方通常作為注射使用，須溶于稀釋劑中，此時頭孢哌酮鈉可能析出而發生混濁現象，且頭孢哌酮鈉的含量下降，嚴重影響臨床使用。因此，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉能否安全有效的應用于臨床成了必須關注的問題。CN101129381公開了一種抗生素復方，由至少一種β-內酰胺類抗生素和至少一種離子螯合劑或至少一種離子螯合劑與緩沖組分組成。該復方中大量使用pH調節劑導致不利于頭孢哌酮鈉凍干且更容易降解，并且增大了副作用。CN104650115公開了一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復方特種超細粉體制劑，采用多級粉碎，其中超細粉體的顆粒直徑為0.5-3μm。但是超微粉化后由于比表面積增大，增加了頭孢哌酮鈉聚合的可能，從而增加了雜質含量，導致臨床用藥可能產生風險。CN101632677公開了一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物混懸粉針劑，由頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉、乳化劑、助乳化劑和凍干支持劑組成，在70-90℃水浴加熱攪拌至熔融狀態，并在該條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，再經高壓乳勻機循環乳化。但是這樣的高溫高壓下，聚合物和其他雜質顯著增加，進而影響藥效。CN103120692公開了一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉組合物的制備方法，所述頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的粉碎粒度為50-120目。優點在于能夠充分混勻，保證均勻度，有利于保證分劑量準確，利于分裝。CN102552275公開了一種頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉組合物注射用粉針劑，包含頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉和鹽酸利多卡因。優點在于能夠減輕頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉注射劑在臨床注射時的疼痛感，并且不影響藥效。上述文獻均未解決頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物穩定性差、純度低、雜質含量高的問題。
技術實現思路
為了解決現有的注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉穩定性差、純度低、雜質含量高的問題，本專利技術提供了一種穩定的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物及其制備方法。本專利技術提供的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包含頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為1-10:1:0.01-100。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為4-8:1:0.01-100。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為4-8:1:0.1-50。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為4-8:1:0.5-50。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為4-8:1:10-30。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為4:1:50。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為8:1:30。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為4:1:100。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為8:1:100。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為4:1:0.5。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:HP-β-CD為8:1:10。根據本專利技術的一個實施例，本專利技術提供的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物還包含依地酸二鈉。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中依地酸二鈉質量百分比為0.01-4％。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中依地酸二鈉質量百分比為0.01-3％。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中依地酸二鈉質量百分比為0.01-2％。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中依地酸二鈉質量百分比為0.1-2％。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中依地酸二鈉質量百分比為1％。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物為非腸道給藥的制劑，優選為注射用粉針劑。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉粉針劑制備方法：稱取HP-β-CD，加注射用水至得到30％-50％的HP-β-CD的水溶液，加入適量頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉，采用超聲法，超聲功率為200-450W，包合時間為3-10min，取濾液灌裝后采用常規冷凍干燥方法凍干即得。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉粉針劑制備方法：稱取HP-β-CD，加注射用水至得到30％-50％的HP-β-CD的水溶液，加入適量頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉，，于50-60℃水浴加熱1-2h，取濾液灌裝后采用常規冷凍干燥方法凍干即得。根據本專利技術的一個實施例，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉粉針劑制備方法：稱取HP-β-CD，加注射用水得到30％-50％的HP-β-CD的水溶液，加入頭孢哌酮鈉、他唑巴坦鈉和依地酸二鈉，采用超聲法，超聲功率為200-450W，3-10本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包括羥丙基?β?環糊精。

【技術特征摘要】
1.一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物，包括羥丙基-β-環糊精。2.根據權利要求1的藥物組合物，其中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:羥丙基-β-環糊精為1-10:1:0.01-100。3.根據權利要求2的藥物組合物，其中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:羥丙基-β-環糊精為4-8:1:0.1-100；優選的，為4-8:1:0.5-50；進一步優選的，為4-8:1:10-30。4.根據權利要求3的藥物組合物，其中各組分重量比如下：頭孢哌酮:他唑巴坦:羥丙基-β-環糊精為4:1:50、8:1:30、4:1:100、8:1:100、4:1:0.5或8:1:10。5.根據權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物，還包括依地酸二鈉。6.根據權利要求5的藥物組合物，其中依地酸二鈉的質量百分比為0.01-4％；優選的，為0.01-3％；進一步優選的，為0.01-2％；更進一步優選的，為0.1-2％；更優選為1％。7.根據權利要求1-6任意一項所述的藥物組合物，所述組合物可以與...

【專利技術屬性】
技術研發人員：闕靈，
申請(專利權)人：遼寧海思科制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：遼寧,21