一種新的羅格列酮類似物及其制備方法和應用技術

本發明專利技術涉及一種羅格列酮類似物及其制備方法和應用。所述化合物具有下式(I)所示的結構，

A new rosiglitazone analogue and its preparation and Application

【技術實現步驟摘要】
一種新的羅格列酮類似物及其制備方法和應用
本專利技術涉及一種新的羅格列酮類似物及其制備方法和應用，屬于化合物及其制備方法和應用的

技術介紹
羅格列酮(Rosiglitazone)【化學名5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮(結構式如式(a)所示)】或鹽酸羅格列酮(Rosiglitazonehydrochloride，也簡稱為羅格列酮)【化學名5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]芐基}-2，4-噻唑烷二酮鹽酸鹽(結構式如式(b)所示)】：屬于噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。然而羅格列酮的藥學活性仍有待進一步改善。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服上述現有技術中的不足，提供一種新型的羅格列酮類似物，其具有優于羅格列酮的藥物活性。本專利技術的另一個目的在于提供一種上述新型的羅格列酮類似物的制備方法。本專利技術的再一個目的在于提供一種上述新型的羅格列酮類似物在制備治療糖尿病的藥物中的應用。本專利技術的還一個目的在于提供一種包含上述新型的羅格列酮類似物的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備治療糖尿病的藥物中的應用。基于此，本專利技術提供一種新型的羅格列酮類似物，其具有下述式(I)所示的結構：R1表示未取代或任選被如下基團取代的C3-10環烷基：鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基；A1、A2相同或不同，彼此獨立地表示未取代或任選被如下基團取代的C6-14芳基或5-14元雜芳基：鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基；n為0-5的整數；R2表示H或C1-6烷基；R3表示H；X、Z、W相同或不同，彼此獨立地表示S或O；表示單鍵或雙鍵，當為單鍵時，存在R3；當為雙鍵時，不存在R3。根據本專利技術，R1表示未取代或任選被如下基團取代的C3-10環烷基：鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵代C1-3烷基；A1、A2相同或不同，彼此獨立地表示未取代或任選被如下基團取代的C6-14芳基或5-14元雜芳基：鹵素，硝基，氰基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵代C1-3烷基；n為1-3的整數；R2表示H或C1-3烷基。X、Z、W相同或不同，彼此獨立地表示S或O。優選地，所述式(I)化合物選自如下化合物：或，本專利技術化合物不僅包括通式(I)的化合物，還包括通式(I)化合物的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。如果本專利技術的化合物可以以互變異構體的形式存在，則本專利技術包括所有的互變異構體形式。本專利技術的化合物可以以立體異構的形式(對映異構體，非對映異構體)存在。因此，本專利技術包括對映異構體或非對映異構體和它們各自的混合物。從這種對映異構體和/或非對映異構體的混合物，可以以已知的方式分離立體異構的均一組分。在本專利技術的上下文中，優選的鹽是本專利技術的化合物的生理可接受鹽。本專利技術還包括本身不適合于藥物應用，但是可以用予例如分離或純化的本專利技術的化合物的鹽。本專利技術的化合物的生理可接受鹽包括無機酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，膽堿酸鹽，馬來酸(丁烯二酸)，氨基酸(例如：賴氨酸、精氨酸等)和苯甲酸的鹽本專利技術的化合物的生理可接受鹽還包括堿性鹽，例如烷基金屬鹽，優選鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽。在本專利技術的上下文中，溶劑化物是本專利技術的化合物的那些形式，其以固體或液體的狀態通過與溶劑分子的配位作用形成配合物。水合物是溶劑化物的特定形式，其中配位作用是與水進行。在本專利技術的上下文中，優選的溶劑化物是水合物。并且，本專利技術還包括本專利技術化合物的藥物前體。術語“藥物前體”包括本身可以是生物活性或非活性，但其在身體內停留期間被轉化成本專利技術化合物的化合物(例如代謝或水解)。在本專利技術的上下文中，除非另外指明，取代基具有以下的意思：根據本專利技術，“烷基”(其本身或作為化學基團的一部分)是直鏈烴或支鏈烴，優選具有1至6個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。還優選具有1至4個碳原子的烷基，例如尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。根據本專利技術，“環烷基”(其本身或作為化學基團的一部分)是單環的烴，優選具有3至8個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。還優選具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，例如尤其是環丙基或環丁基。根據本專利技術，“鹵素”為氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。根據本專利技術，“鹵代烷基”為鹵素取代的烷基，其優選具有1至9個相同或不同的鹵素原子。鹵代烷基的實例為三氯甲基、氯代二氟甲基、二氯氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、五氟乙基和五氟-叔丁基。優選具有1至4個碳原子以及1至9個、優選1至5個相同或不同的選自氟、氯或溴的鹵素原子的鹵代烷基。特別優選具有1或2個碳原子且具有1至5個相同或不同的選自氟或氯的鹵素原子的鹵代烷基，例如尤其是二氟甲基、三氟甲基或2，2-二氟乙基。根據本專利技術，“烷氧基”為直鏈或支鏈的O-烷基，優選具有1至6個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。還優選具有1至4個碳原子的烷氧基。根據本專利技術，“芳基”為優選具有6至14個、特別是6至10個環碳原子的單環、雙環或多環芳族體系，例如苯基、萘基、蒽基、菲基，優選苯基。芳基也是多環體系，例如四氫萘基、茚基、茚滿基、芴基、聯苯基，其中鍵接側在芳族體系上。根據本專利技術，“雜環基”為具有至少一個環的碳環基團，其中至少一個碳原子被雜原子、優選被選自N、O、S、P、B、Si、Se的雜原子所代替并且其為飽和的或部分不飽和。所述雜環基優選含有3至8個環原子、特別是3至6個環原子，并且雜環中一個或更多個、優選1至4個、特別是1、2或3個雜原子優選選自N、O和S，但是其中兩個氧原子不應當直接相鄰。雜環通常含有至多4個氮原子，和/或至多2個氧原子和/或至多2個硫原子。雜環基的實例為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、吡咯本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.式(I)所示的化合物：/n

【技術特征摘要】
1.式(I)所示的化合物：



R1表示未取代或任選被如下基團取代的C3-10環烷基：鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基；
A1、A2相同或不同，彼此獨立地表示未取代或任選被如下基團取代的C6-14芳基或5-14元雜芳基：鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基；
n為0-5的整數；
R2表示H或C1-6烷基；
R3表示H；
X、Z、W相同或不同，彼此獨立地表示S或O；

表示單鍵或雙鍵，當為單鍵時，存在R3；當為雙鍵時，不存在R3。


2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物中R1表示未取代或任選被如下基團取代的C3-10環烷基：鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵代C1-3烷基；
A1、A2相同或不同，彼此獨立地表示未取代或任選被如下基團取代的C6-14芳基或5-14元雜芳基：鹵素，硝基，氰基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵代C1-3烷基；
n為1-3的整數；
R2表示H或C1-3烷基；
X、Z、W相同或不同，彼此獨立地表示S或O。


3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物選自如下化合物：





4.根據權利要求1-3任一項所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物選自如下化合物：
































5.根據權利要求1-4任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，包括：
方案1



a1)式I-c化合物與化合物H2N-R1反應得到式I-d化合物；...

【專利技術屬性】
技術研發人員：閆京波，李松，鐘武，肖軍海，王剛，
申請(專利權)人：江陰安博生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32