主動脈瘤的治療用藥物組合物制造技術(shù)

技術(shù)問題在于提供可以進(jìn)行藥物治療的腹部主動脈瘤的治療劑。本發(fā)明專利技術(shù)提供了以(?)?6?[3?[3?環(huán)丙基?3?[(1R,2R)?2?羥基環(huán)己基]脲基]丙氧基]?2(1H)?喹啉酮或其鹽或它們的溶劑合物為有效成分的主動脈瘤的治療劑。

Pharmaceutical composition for the treatment of aortic aneurysm

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】主動脈瘤的治療用藥物組合物
本專利技術(shù)涉及以(-)-6-[3-[3-環(huán)丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環(huán)己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮((－)－6－[3－[3－シクロプロピル－3－[(1R，2R)－2－ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]－2(1H)－キノリノン)或其鹽或它們的溶劑合物為有效成分的主動脈瘤的治療用組合物。特別涉及腹部主動脈瘤的治療用藥物組合物。
技術(shù)介紹
主動脈瘤被定義為“主動脈的一部分的壁在整個圓周或局部上(直徑)擴(kuò)大或突出的狀態(tài)”。在此，在主動脈壁的一部分局部擴(kuò)張而形成瘤的情況下或者在直徑擴(kuò)大為超過正常直徑的1.5倍(胸部為45mm，腹部為30mm)(擴(kuò)大為紡錘狀或囊狀)的情況下，稱為“瘤(Aneurysm)”。據(jù)報道，日本每年的發(fā)病頻率為每10萬人口約3人，但根據(jù)日本胸外科學(xué)會的統(tǒng)計，主動脈瘤手術(shù)的件數(shù)有逐年增加的傾向。主動脈瘤根據(jù)其瘤壁形態(tài)、瘤存在部位、原因、瘤形狀等進(jìn)行分類。以瘤壁形態(tài)而言，分類為真性、假性和夾層性(解離性)主動脈瘤。以瘤存在部位而言，分類為胸部、胸腹部和腹部主動脈瘤。根據(jù)主動脈瘤的原因，將主動脈瘤分類為動脈硬化性、外傷性、炎癥性、感染性和先天性主動脈瘤。此外，根據(jù)瘤形狀，將主動脈瘤分類為紡錘狀和囊狀。腹部主動脈瘤(AbdominalAorticAneurysm；以下也稱為“AAA”)是主動脈壁變得脆弱而擴(kuò)大到正常直徑1.5倍以上(AAA最大短徑大于30mm)的疾病，據(jù)說達(dá)到破裂時的死亡率高達(dá)50％～90％。在AAA最大短徑為30mm左右的情況下，AAA破裂率(％/年)大致為0％/年，但其隨著直徑增大而升高，據(jù)說大于70mm時可達(dá)20％～40％/年。對于破裂可能性增大的AAA的治療方法，通過主動脈瘤切除術(shù)(人工血管置換術(shù))或支架移植物植入術(shù)(ステントグラフト內(nèi)挿術(shù))來防止瘤破裂的外科手術(shù)是唯一的選擇，藥物治療方法尚未確立。盡管據(jù)說外科手術(shù)的實(shí)施指南是AAA最大短徑大于50mm或半年內(nèi)擴(kuò)大5mm以上(參考文獻(xiàn)http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_takamoto_d.pdf)，AAA是老年人中常見的疾病，對于因全身狀態(tài)而不能選擇需要進(jìn)行剖腹術(shù)的人工血管置換術(shù)的患者、由于主動脈瘤形態(tài)學(xué)上的制約而不能適用支架移植物的患者，無法進(jìn)行治療。因此，強(qiáng)烈希望開發(fā)通過預(yù)防或抑制瘤破裂等的AAA的治療劑。不僅對于腹部主動脈瘤，強(qiáng)烈期望對于主動脈瘤普遍具有醫(yī)學(xué)治療有效性的治療劑。關(guān)于AAA的治療劑開發(fā)，已知有使用APO-E缺陷小鼠血管緊張素II持續(xù)給藥(AngII)誘導(dǎo)模型、彈性蛋白酶誘導(dǎo)模型、氯化鈣(CaCl2)誘導(dǎo)模型等動物模型的研究。然而，在確認(rèn)了在這些動物模型中的有效性后，沒有藥物能夠在進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)中顯示出有效性。結(jié)果，至今還沒有一種可用于臨床的治療劑。認(rèn)為上述事實(shí)也暗示了這些動物模型本身的局限性。即，雖然這些動物模型在構(gòu)成血管壁的內(nèi)膜、中膜、外膜中引起內(nèi)膜動脈硬化和中膜外部炎癥而形成動脈瘤，但以這種方式誘導(dǎo)的主動脈瘤不過只是構(gòu)成了人AAA病理(病態(tài))的一部分。即，不一定能忠實(shí)地反映人主動脈瘤的病理。具體而言，動脈瘤不會破裂(彈性蛋白酶誘導(dǎo)模型或CaCl2誘導(dǎo)模型)、最大短徑不會持續(xù)擴(kuò)大(AngII誘導(dǎo)模型、彈性蛋白酶誘導(dǎo)模型或CaCl2誘導(dǎo)模型)、主動脈瘤壁內(nèi)沒有附著壁內(nèi)血栓(AngII誘導(dǎo)模型或CaCl2誘導(dǎo)模型)等與人AAA的多種差異成為問題(非專利文獻(xiàn)1)。在現(xiàn)有模型中，作為能夠破裂的模型有AngII誘導(dǎo)模型。然而，在該模型中，首先，與其說是腹部，不如說是在胸部、橫膈膜正下方的主動脈上形成瘤，因此，考慮到大多數(shù)人AAA發(fā)生在腎動脈分支以下的主動脈，AngII誘導(dǎo)模型并沒有直接模擬人AAA。此外，與主動脈的一部分的壁處于擴(kuò)大(或突出)狀態(tài)的人AAA不同，由于呈現(xiàn)主動脈壁剝離為兩層并沿動脈走向成為兩個腔的狀態(tài)的主動脈夾層圖像，因此認(rèn)為在病理學(xué)上也存在差異。因此，不能說AngII誘導(dǎo)模型適合作為評價AAA破裂的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀４送猓灿性谀Ｐ蛣游镏屑词挂种屏怂T導(dǎo)的動脈瘤的擴(kuò)大但也不能抑制破裂的事例(非專利文獻(xiàn)2)，因此，若僅參照現(xiàn)有模型，不太可能認(rèn)為通過抑制AAA擴(kuò)大能夠抑制AAA破裂。在這種情況下，通過人AAA的病理組織觀察發(fā)現(xiàn)，控制主動脈壁內(nèi)血流的微血管即滋養(yǎng)血管(vasavasorum，VV)狹窄導(dǎo)致AAA壁成為缺血、缺氧狀態(tài)，通過引發(fā)VV循環(huán)不全、壁組織缺氧，新開發(fā)了與人AAA病理組織圖像更為近似的動物模型(非專利文獻(xiàn)3)。在該模型的主動脈瘤病理組織圖像中，除了動脈壁內(nèi)膜肥厚和中膜變性圖像之外，還再現(xiàn)了在以往的動物模型中未發(fā)現(xiàn)的壁內(nèi)血栓增加和外膜脂肪細(xì)胞增加，示出了AAA破裂與壁脂肪細(xì)胞形成之間的關(guān)聯(lián)(非專利文獻(xiàn)4)。認(rèn)為通過使用在大鼠中建立的本模型(以下有時記為“主動脈壁缺氧誘導(dǎo)大鼠AAA模型”)，與以往的模型相比，能夠更適當(dāng)?shù)卦u價藥劑的效果。另一方面，(-)-6-[3-[3-環(huán)丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環(huán)己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮(以下有時記為“化合物1”)具有抗血小板作用、抗血栓作用和PDE3抑制作用，作為適用對象已知有腦動脈粥樣硬化、腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺失(回復(fù)型虛血性神経脫落癥)等腦疾病；心肌梗塞、心絞痛等心臟病；Burger病(バージャー病)、閉塞性動脈硬化癥、間歇性跛行等慢性動脈閉塞癥；糖尿病性神經(jīng)癥、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性腎病等糖尿病并發(fā)癥；防止經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)、定向冠狀動脈粥樣斑塊切除術(shù)(DCA)和支架介入治療(インターベンション処置)后的再狹窄，防止人工血管等人工臟器和腎等移植處理后的再閉塞，或者防止手術(shù)后、人工腎透析等體外循環(huán)時的血栓、栓塞的發(fā)生等的缺血性疾病等(非專利文獻(xiàn)5、專利文獻(xiàn)1)。然而，尚不知道化合物1對主動脈瘤的治療(例如基于腹部主動脈瘤的破裂抑制和擴(kuò)大抑制的治療)是有效的。另外，雖實(shí)驗(yàn)性地報道了PDE3抑制劑西洛他唑(cilostazol)在彈性蛋白酶誘導(dǎo)模型大鼠中抑制AAA擴(kuò)大(非專利文獻(xiàn)6)，但該論文報道的是通過在AAA形成前預(yù)防性給予西洛他唑抑制了瘤形成和擴(kuò)大，這與在AAA形成后出于治療目的給予藥劑的有效性研究的觀點(diǎn)存在本質(zhì)差異。首先，在臨床上不可能對所有人預(yù)先給予藥劑以預(yù)防AAA形成。此外，非專利文獻(xiàn)6那樣在預(yù)防性給藥中確認(rèn)了效果的藥劑沒有能夠在人的臨床研究中在動脈瘤形成后進(jìn)行治療性給藥而抑制進(jìn)一步擴(kuò)大的藥劑。此外，非專利文獻(xiàn)6中也沒有示出西洛他唑抑制AAA破裂的可能性。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：WO97/12869號非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2017(Mar)；37(3)：401-10非專利文獻(xiàn)2：Atherosclerosis2010；210(1)：51-6非專利文獻(xiàn)3：PLoSONE2015；10(8本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.以(-)-6-[3-[3-環(huán)丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環(huán)己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其鹽或它們的溶劑合物為有效成分的主動脈瘤的治療劑。/n

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】20170913 JP 2017-175373;20171016 JP 2017-2000931.以(-)-6-[3-[3-環(huán)丙基-3-[(1R,2R)-2-羥基環(huán)己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其鹽或它們的溶劑合物為有效成分的主動脈瘤的治療劑。


2.如權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，主動脈瘤的治療包括選自于由瘤的破裂抑制、瘤的擴(kuò)大抑制和瘤的縮小化組成的組中的至少一種治療。


3.以(-)-6-[3-[3-環(huán)丙基-3-[(1R,2R)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：海野直樹，田中宏樹，矢田達(dá)朗，井上敬介，牧之瀬勇一，金田升，
申請(專利權(quán))人：國立大學(xué)法人浜松醫(yī)科大學(xué)，興和株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：日本;JP