用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物組合物制造技術

[問題]本發明專利技術的目的是提供用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物組合物。[解決方案]提供了用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含5?氨基乙酰丙酸(ALA)作為活性成分。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物組合物
本專利技術涉及5-氨基乙酰丙酸(下文中也簡稱為“ALA”)或其衍生物的新用途，具體地涉及5-氨基乙酰丙酸或其衍生物用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的用途。
技術介紹
人體中已出現的腫瘤在其擴散至其對人體具有有害作用的程度之前，由通常固有的免疫機制除去。對于該機制，已知以下現象。即，對癌細胞具有特異性的蛋白質(腫瘤抗原)與癌細胞中被稱為I類MHC分子的蛋白質結合，并呈遞在細胞表面上。當該I類MHC和腫瘤抗原與負責免疫的T細胞表面上的TCR(T細胞受體)蛋白結合時，T細胞將該細胞識別為癌細胞。識別癌細胞的T細胞啟動增殖，并破壞呈遞腫瘤抗原的癌細胞。然而，已知當癌細胞與I類MHC一起表達被稱為PD-L1的膜蛋白時，通過與在T細胞中表達的被稱為PD-1的膜蛋白結合，上述T細胞的活化被抑制。由于已經獲得了通常用于抑制過度免疫的免疫逃逸機制的這種癌細胞繼續增殖，因此PD-L1與PD-1之間的結合抑制已經作為新的抗癌劑的靶標而備受矚目(專利文獻1)。注意，PD-L1也在“專職抗原呈遞細胞”(例如專門向T細胞呈遞抗原的樹突狀細胞)中表達。近年來，已經開發出抗PD-1抗體納武單抗和派姆單抗并作為抗癌劑投入實際應用，并且還已經開發出抗PD-L1抗體阿替利珠單抗、度伐單抗、阿維單抗(BavencioTM)等并投入實際應用。在另一個方面，在癌細胞(或專職抗原呈遞細胞)向T細胞的抗原呈遞中，抑制免疫反應的另一些機制(免疫檢查點)也是已知的，其代表是抗原呈遞側上的B7家族分子和T細胞側上的CTLA4的組合，并且已經開發了例如伊匹單抗和曲美木單抗的藥物。另外，CD137L-CD137、MHC-LAG-3/KIR、CD48-CD244、GAL9-TIM3、HVEM-BTLA/CD160、CD40L-CD40、OX40L-OX40、GITRL-GITR等是已知的(在全部這些中，前者是抗原呈遞側的分子)(非專利文獻1和2)。最近，有報道稱，抗PD-1抗體的抗腫瘤作用與T細胞中活性氧的產生相關，并且所述抗腫瘤作用由通過添加低濃度的活性氧產生劑的胞內信號轉導和線粒體活化而增強。此外，同時報道了在模擬該胞內信號轉導的藥物中，也增強了抗PD-1抗體的抗腫瘤作用(非專利文獻3)。本專利技術人已發現，ALA或其衍生物通過以下推定機制而對癌癥治療有效：在癌細胞或已經在細胞核中形成異常的幾乎變成癌細胞的細胞的線粒體中增強血紅素或細胞色素，改善線粒體的活性(例如電子傳遞鏈和TCA循環)，而且當核中存在不能恢復的異常時喚起Bax和Bak系統以引起胱天蛋白酶IX型凋亡(專利文獻2)。在另一個方面，ALA與任意的檸檬酸亞鐵鈉(SFC)一起在體內變成血紅素，并且該血紅素由被稱為血紅素加氧酶1(HO-1)的酶降解而變成膽紅素和一氧化碳(非專利文獻4)。已知該膽紅素和一氧化碳具有高抗氧化作用，并且可直接/間接消除活性氧類(ROS)(非專利文獻5)。此外，已知ALA與任意SFC一起具有抑制免疫的免疫耐受作用。認為該機制是在作為抗原呈遞細胞的樹突狀細胞中，上述HO-1(或膽紅素和一氧化碳)將樹突狀細胞改變(分化)為被稱為致耐受性樹突狀細胞的細胞。已知致耐受性細胞高度地表達PD-L1，并對存在于T細胞上的抗原執行特異性免疫耐受(免疫抑制)，并且實際上，在通過施用ALA和SFC被識別為樹突狀細胞的細胞中已經觀察到PD-L1的mRNA的升高(非專利文獻6)。引文列表[專利文獻1]日本專利No.5885764[專利文獻2]日本專利No.5611548[非專利文獻1]NatRevCancer.2012Mar22；12(4)：252-64。[非專利文獻2]AnnTranslMed.2015Oct；3(18)：267。[非專利文獻3]ProcNatlAcadSciUSA.2017Jan31；114(5)：E761-E770。[非專利文獻4]AmJPhysiolRenalPhysiol.2013Oct15；305(8)F1149-57[非專利文獻5]AmJPhysiolCellPhysiol.2015Apr15；308(8)C665-72。[非專利文獻6]JHeartLungTransplant.2015Feb；34(2)：254-63。
技術實現思路
本專利技術要解決的問題如上所述，已經產生了包含抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為活性成分的癌癥治療劑，并且此外，這些癌癥治療劑與現有藥物的組合治療方法已引起關注。實際上，已經計劃了模擬上述信號轉導的藥物(激活轉錄因子PPAR的降脂藥物苯扎貝特)和抗PD-1抗體的組合的臨床試驗。即，需要尋找或產生與免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)具有高相關性并且可增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物或藥物組合物。因此，本專利技術的目的是提供用于增強免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)之抗腫瘤作用的藥物組合物。解決問題的手段作為為了解決上述問題而反復深入研究的結果，本專利技術人發現5-氨基乙酰丙酸(ALA)可顯著增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤作用。如上所述，盡管ALA本身可用于癌癥治療，但是考慮到施用ALA所產生的由膽紅素和一氧化碳(CO)的高抗氧化作用或ALA的免疫耐受作用，當在通過免疫檢查抑制劑(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)進行癌癥治療期間施用ALA時，認為由于ALA引起表達PD-L1的樹突狀細胞提高或T細胞中的活性氧被膽紅素和CO去除而將抵消免疫檢查點抑制劑的作用，并且因此該結果出乎意料。即，本專利技術涵蓋以下特征：[1]用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物組合物，其包含下式(I)所示化合物或者其鹽或酯：[化學式1]R1-NHCH2COCH2CH2COOR2(I)(其中R1表示氫原子或酰基，并且R2表示氫原子、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基或芳烷基)。[2]根據[1]的藥物組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑是選自以下的至少一種：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA4抗體、抗B7抗體、抗C27抗體、抗KIR抗體、IDO抑制劑、抗CD137抗體和抗TIM3抗體。[3]根據[2]的藥物組合物，其特征在于所述免疫檢查點抑制劑是抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體。[4]根據[1]的藥物組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑選自阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(avelumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、BMS-936559、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、恩必利珠單抗(enoblituzumab)、瓦利路單抗(varlilumab)、立魯單抗(lirilumab)、艾卡哚司他(epacadostat)、烏托米單本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物組合物，其包含下式(I)所示化合物或者其鹽或酯：/n[化學式1]/nR

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20171201 JP 2017-2314491.用于增強免疫檢查點抑制劑之抗腫瘤作用的藥物組合物，其包含下式(I)所示化合物或者其鹽或酯：
[化學式1]
R1-NHCH2COCH2CH2COOR2(I)
(其中R1表示氫原子或酰基，并且R2表示氫原子、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基或芳烷基)。


2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑是選自以下的至少一種：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA4抗體、抗B7抗體、抗C27抗體、抗KIR抗體、IDO抑制劑、抗CD137抗體和抗TIM3抗體。


3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述免疫檢查點抑制劑是抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體。


4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑選自：阿替利珠單抗、度伐單抗、阿維單抗、納武單抗、派姆單抗、皮地利珠單抗、BMS-936559、伊匹單抗、曲美木單抗、恩必利珠單抗、瓦利路單抗、立魯單抗、艾卡哚司他、烏托米單抗、烏瑞魯單抗和TSR-022。


5.根據權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于其與所述免疫檢查點抑制劑同時或在不同的時間施用。


6.根據權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于：
R1選自氫原子、具有1至8個碳的烷酰基、以及具有7至14個碳的芳酰基，并且
R2選自氫原子、具有1至8個碳的直鏈或支...

【專利技術屬性】
技術研發人員：田中徹，伊東秀典，梨井康，
申請(專利權)人：思佰益藥業股份有限公司，國立研究開發法人國立成育醫療研究中心，
類型：發明
國別省市：日本;JP