EGFR抗體對CD47阻斷療法的改善制造技術

使用CD47阻斷劑與諸如西妥昔單抗的EGFR抗體的組合治療諸如癌細胞的CD47+疾病細胞。在SIRPαFc的存在下，西妥昔單抗的抗癌作用得以增強。具體組合包括SIRPαFc形式，其包含作為IgG1或優選IgG4同種型的Fc。這些組合特別可用于治療實體瘤和血液癌癥，包括淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】EGFR抗體對CD47阻斷療法的改善
本公開涉及阻斷CD47/SIRPα相互作用的藥物的方法和用途。更具體地，本公開涉及組合起來可用于改善癌癥療法的方法和用途。
技術介紹
癌細胞由與癌細胞抗原結合的抗體并且通過Fc受體與所述抗體的Fc部分結合來募集并活化巨噬細胞而被靶向破壞。癌細胞上的CD47與巨噬細胞上的SIRPα之間的結合傳遞“不要吃我(don’teatme)”信號，使許多腫瘤細胞能夠逃避巨噬細胞的破壞。已經表明抑制CD47/SIRPα相互作用(CD47阻斷)將使巨噬細胞“看到”并破壞靶CD47+癌細胞。SIRPα通過CD47阻斷來治療癌癥的用途描述于WO2010/130053中。TrilliumTherapeutics的WO2014/094122描述了一種抑制或拮抗CD47與SIRPα之間的相互作用的蛋白質藥物。這種CD47阻斷劑是人SIRPα的一種形式，其并入了與基于IgG1的Fc區域的特別有用的形式連接的其胞外結構域的特定區域。以這種形式，SIRPαFc藥物對存在CD47+表型的癌細胞的存活力表現出顯著的影響。這種影響特別是在急性骨髓性白血病(AML)細胞和許多其他類型的癌癥上可見。具有顯著改變的一級結構和有效的CD47結合親和力的SIRP的可溶性形式描述于WO2013/109752中。已經描述了其他CD47阻斷劑，并且這些包括各種CD47抗體(參見例如，Stanford的US8562997和InhibRx的WO2014/123580)，每種抗體都包含不同的抗原結合位點，但共同地具有與內源性SIRPα競爭結合CD47、與巨噬細胞相互作用并最終增加CD47+疾病細胞消耗的能力。這些CD47抗體具有與并入SIRPα結構的藥物固有的活性大不相同的體內活性。例如，后者表現出可忽略不計的與紅細胞的結合，而CD47抗體和高親和力SIRPα變體的相反特性需要適應施用后的藥物“池”的策略。還提出使用其他劑來阻斷CD47/SIRPα軸。這些劑包括在ViralLogic的WO2010/083253中描述的CD47Fc蛋白，以及如UniversityHealthNetwork的WO2013/056352、Eberhard的US6913894和其他地方所述的SIRPα抗體。CD47阻斷方法在抗癌藥物開發中表現出巨大的臨床前景。需要提供改善這些藥物的作用、并且特別是利用并入SIRPα的CD47結合形式的CD47阻斷劑的作用的方法和手段。
技術實現思路
當與CD47阻斷劑組合時，抗腫瘤抗體的抗癌作用得以改善。更具體地，當與SIRPαFc形式的CD47阻斷劑組合時，表皮生長因子受體(EGFR)抗體的抗癌作用得以改善。本公開表明，當與SIRPαFc組合施用時，EGFR抗體的抗癌作用得以增強。在實施方案中，SIRPαFc具有IgG4同種型，并且包含人SIRPα的IgV結構域，并且EGFR抗體是西妥昔單抗(cetuximab)。由SIRPαFc引起的西妥昔單抗活性的增強表現為，例如，與任一種劑單獨的結果相比，治療的EGFR+癌細胞的消耗增加，腫瘤生長速率降低，和/或治療的受試者的存活增強。一方面，提供了一種用于治療存在CD47+疾病細胞的受試者的方法，其包括向所述受試者施用組合，所述組合包含SIRPαFc的IgG4同種型(稱為SIRPαG4)和EGFR抗體，諸如西妥昔單抗，包括其市售形式，在一個相關方面，提供了SIRPαG4與EGFR抗體組合用于治療存在CD47+疾病細胞(諸如癌癥)的受試者的用途。另一方面，提供了一種包含SIRPαG4和EGFR抗體的藥物組合，其用于治療CD47+疾病細胞。另一方面，還提供了一種試劑盒，其包含含有SIRPαG4和EGFR抗體的藥物組合，連同教導它們用于治療CD47+疾病細胞的說明書。在一個具體的實施方案中，CD47阻斷劑與EGFR抗體的組合用于治療實體瘤或血液癌癥，諸如骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在替代實施方案中，與EGFR抗體組合使用的SIRPαFc是SIRPαG1。在其他替代實施方案中，EGFR抗體是帕尼單抗(panitumumab)或其市售形式在相關方面，本專利技術的組合用于治療EGFR+的癌細胞，包括EGFR+和CD47+的癌細胞。本專利技術的其他特征和優點通過下列詳述將變得明顯。然而應該理解，雖然詳述和具體實施例示出本專利技術的優選實施方案，但它們僅通過說明的方式給出，因為通過此詳述，本專利技術的精神和范圍內的各種變化和修改對于本領域技術人員來說將變得明顯。附圖說明圖1示出，在腫瘤接種后第3天開始用抗EGFR抗體西妥昔單抗(3mg/kg，2次/周，持續2周)與SIRPαG4(10mg/kg，5次/周，持續6周)組合治療Fadu(人頭頸部腫瘤細胞系)荷瘤小鼠時，與抗EGFR抗體西妥昔單抗(3mg/kg，2次/周，持續2周)單一療法或SIRPαG4(10mg/kg，5次/周)單一療法相比，觀察到增加的腫瘤生長抑制(A和C)和改善的存活(B)。具體實施方式本公開提供了可用于治療存在具有CD47+表型的疾病細胞的受試者的方法、用途、組合和試劑盒。在實施方案中，所述疾病細胞具有CD47+和EGFR+的表型。在這種方法中，CD47+癌癥受試者接受EGFR抗體(諸如西妥昔單抗)和CD47阻斷劑的組合，后者優選是人SIRPα的Fc融合形式，即SIRPαFc，其中Fc優選是IgG4同種型或其Fc受體結合變體，稱為SIRPαG4。EGFR抗體的作用通過CD47結合SIRPαG4得以顯著增強。當CD47+疾病細胞是CD47+癌細胞以及表型也是CD47+的腫瘤，并且優選EGFR+癌細胞時，治療作用就很明顯。術語“CD47+”用于指示由本專利技術的CD47阻斷劑的結合靶向的細胞的表型。可以使用CD47抗體作為親和配體通過流式細胞術來鑒定CD47+的細胞。適當標記的CD47抗體可商購獲得用于此用途(例如，克隆B6H12的抗體產物可購自BDBiosciences)。針對CD47表型檢查的細胞可以包括標準腫瘤活檢樣品，尤其包括從疑似攜帶內源性CD47+癌細胞的受試者獲取的血液樣品。作為使用本專利技術的藥物組合的療法的靶標的特別感興趣的CD47疾病細胞是“過表達”CD47的那些細胞。這些CD47+細胞通常是疾病細胞，并且在其表面上呈遞的CD47密度超過給定類型細胞的正常CD47密度。CD47過表達將在不同的細胞類型之間變化，但是在本文中是指例如通過流式細胞術或通過免疫染色或通過基因表達分析等確定的任何CD47水平，其大于在具有對于所述細胞類型而言正常的CD47表型的對應細胞上可測量的水平。因此術語“CD47+疾病細胞”是指與疾病相關聯并具有CD47+表型的細胞。在一個實施方案中，CD47+疾病細胞是癌細胞。在實施方案中，CD47阻斷劑是人SIRPαFc的IgG4型式，所述CD47阻斷劑干涉并抑制或阻斷在CD47與SIRPα相互作用時引起的信號傳輸。如TrilliumTherapeutics的WO2014/0本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.SIRPαFc蛋白與表皮生長因子受體(EGFR)抗體的組合用于治療存在CD47+疾病細胞的受試者的用途。/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20180313 US 62/642,1291.SIRPαFc蛋白與表皮生長因子受體(EGFR)抗體的組合用于治療存在CD47+疾病細胞的受試者的用途。


2.根據權利要求1所述的用途，其中所述EGFR抗體是西妥昔單抗。


3.根據權利要求1所述的用途，其中所述EGFR抗體是


4.根據權利要求1所述的用途，其中所述EGFR抗體是帕尼單抗。


5.根據權利要求1所述的用途，其中所述EGFR抗體是


6.根據權利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述SIRPαFc藥物包含SEQIDNo.6。


7.根據權利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述SIRPαFc藥物包含SEQIDNo.7。


8.根據權利要求1-11中任一項所述的用途，其中所述CD47+疾病細胞是癌細胞。


9.根據權利要求8所述的用途，其中所述癌細胞是血液癌細胞或實體瘤細胞，任選地是頭頸部癌細胞或結直腸癌細胞。


10.根據權利要求9所述的用途，其中所述癌細胞是血液癌細胞。


11.根據權利要求10所述的用途，其中所述血液癌細胞是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。


12.根據權利要求11所述的用途，其中白血病選自急性淋巴細胞白血病(ALL)；急性髓細胞白血病(AML)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(C...

【專利技術屬性】
技術研發人員：G·H·Y·林，N·N·維爾勒，M·M·王，R·A·烏格，
申請(專利權)人：延齡草治療公司，
類型：發明
國別省市：加拿大;CA