一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑及其制備方法技術

本發明專利技術涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑及其制備方法。該方法利用熱熔擠出技術，解決了在復方片劑中利托那韋熱穩定性差和水溶性差的問題，并研究設計出一種工藝難度，設備條件，工藝闡述控制更簡單，生物利用度更好的阿扎利托那韋復方片劑，并與單片阿扎那韋和利托那韋生物等效，從而簡化用藥方式，提高患者依從性，降低耐藥風險。

【技術實現步驟摘要】
一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑及其制備方法
本專利技術涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑及其制備方法。
技術介紹
阿扎那韋是由百時美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb）研發，利托那韋是由ABBVIE研發，阿扎那韋利托那韋復方由MATRIXLABSLTD和EMCUREPHARMSLTD研發，并獲FDA有條件批準上市的作為聯合療法的一部分用于初治HIV-1感染者的治療。據報道，在藥物中起主要藥理活性的活性物質約有40％是水難溶的。難溶性藥物（poorlywater-solubledrug）因其在水中溶解度小，藥物難以被機體吸收，體內消除速度快，生物利用度差。目前，發現新的化學結構的藥物越來越困難，而且，即使發現了新的候選藥物，由于存在水溶性差的缺陷，約有四成左右的候選藥物不能上市。據報道估計，全球每年約有650億美元的藥品因生物利用度差而造成治療費用與療效比例的嚴重失調。但是，實際上，許多水溶性差的藥物有著很強的生物活性，在治療腫瘤、心血管疾病等領域有著良好療效。因此，如何提高藥物的溶解度和吸收率，一直是藥劑學研究的熱點和難點，迫切需要發展新的制劑技術和劑型來解決這一問題。當前，在藥劑學研究中能提高水溶性差的藥物溶解度和溶解速率的方法有若干種，例如加入助溶劑、增溶劑和親水性介質；制備成固體分散體或包含物；制成微粒分散系統，形成共分散體；減少藥物的粒徑大小，制備成微米甚至納米粒等。在這些制劑手段中，對于不同的藥物往往起到的效果不一，而且不同的藥物也并不是所有手段都適合。雖然阿扎那韋和利托那韋復方制劑是一種良好的抗HIV病毒的藥物，但仍然存在一些難題，利托那韋熱穩定性差，在水等中性介質中的溶解度較低，而水恰恰是用于評價溶出試驗中非生物等效性的最為合適的介質。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計出一種工藝難度，設備條件，工藝參數控制更簡單，生物利用度更好的阿扎利托那韋復方制劑，并與單方片阿扎那韋和利托那韋生物等效，從而簡化用藥方式，提高患者依從性，降低耐藥風險并有效提高利托那韋的熱穩定性。本專利技術提供了一種阿扎那韋和利托那韋復方片劑及其制備方法。阿扎那韋的結構式如下：利托那韋的結構式如下：本專利技術所述的一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑的技術方案如下：一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑，包含輔料組分和包裝組分，所述阿扎那韋和利托那韋的重量比為3:1；所述輔料組分包含粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、著色劑、增溶劑、助流劑；所述包裝組分為黃色歐巴代、高密度聚乙烯瓶、瓶蓋、干燥劑、抗氧劑。所述填充劑為一水乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、硅酸鈣、甘露醇中的至少一種；所述崩解劑為預膠化淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素中的至少一種。所述粘合劑為共聚維酮、預膠化淀粉、聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的至少一種；所述潤滑劑為硅酸鈣、硬脂酸鎂、膠態二氧化硅、硬脂富馬酸鈉中的至少一種。所述著色劑為黃色氧化鐵或其他色淀；所述增溶劑為脫水山梨醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉、吐溫中的至少一種。所述包裝組分為黃色歐巴代、高密度聚乙烯瓶、瓶蓋、干燥劑、抗氧劑。所述一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑中阿扎那韋和利托那韋的重量比為3:1，其組分及比例如下：名稱重量占比硫酸阿扎那韋15~25%一水乳糖8.5~10.5%預膠化淀粉3~4.5%交聯聚維酮3~8%硅酸鈣2~4%黃色氧化鐵0.02~0.05%硬脂酸鎂0.3~1.5%利托那韋5~8%共聚維酮30~45%膠態二氧化硅1~3%脫水山梨醇單月桂酸酯（司盤20）3~5%無水磷酸氫鈣5~9%硬脂富馬酸鈉0.5~1.5%純化水適量所述一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑中阿扎那韋和利托那韋的重量比為3:1，其組分及比例如下：名稱重量占比硫酸阿扎那韋15~25%微晶纖維素7.5~12%預膠化淀粉3~6%交聯羧甲基纖維素鈉4~10%硅酸鈣2~4%黃色氧化鐵0.02~0.05%利托那韋5~8%共聚維酮30~45%膠態二氧化硅1~3%脫水山梨醇單月桂酸酯（司盤20）3~5.5%無水磷酸氫鈣5~9%硬脂酸鎂0.3~1.5%純化水適量所述含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑的制備方法，包括如下步驟：（a）阿扎那韋總混顆粒的制備：稱取原料，過篩處理后備用，將阿扎那韋、一水乳糖、內加預膠化淀粉、內加聚維酮，混合均勻后濕法制粒，干燥，外加預膠化淀粉，外加交聯聚維酮，硅酸鈣，黃色氧化鐵混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，得阿扎那韋總混顆粒；（b）利托那韋總混顆粒的制備：稱取原料，過篩處理后備用，將利托那韋，共聚維酮，內加膠態二氧化硅混合均勻，加入脫水山梨醇單月桂酸酯，混合均勻，采用熱熔擠出工藝制備擠出物：設置熱熔擠出機輸送區段、熔融區段、混合區段、計量區段溫度為40-70℃、60~90℃、80~110℃、110~140℃、110~140℃、110~140℃、110~140℃、110~140℃，預熱30分鐘后，將上述混合物置于熱熔擠出機中以100-300rpm的螺桿速度制備擠出物，擠出物以0.5mm篩網進行整粒，外加膠態二氧化硅，加入磷酸氫鈣混合均勻，加入硬脂富馬酸鈉混合均勻，得利托那韋總混顆粒；（c）復方片劑的制備：將阿扎那韋總混顆粒和利托那韋總混顆粒采用膠囊形沖模、雙層壓片機壓片，其中阿扎那韋居一層，利托那韋居另一層；采用高效包衣機進行薄膜包衣，包衣液選用歐巴代，之后包裝成品，密封保存。所述含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑的另一制備方法，包括如下步驟：（1）阿扎那韋顆粒的制備：稱取原料，過篩處理后備用，將阿扎那韋、微晶纖維素、內加預膠化淀粉、內加交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻后濕法制粒，干燥，1.0mm篩網整粒。（2）利托那韋顆粒的制備：稱取原料，過篩處理后備用，將利托那韋，共聚維酮，內加膠態二氧化硅混合均勻，加入脫水山梨醇單月桂酸酯，混合均勻，采用熱熔擠出工藝制備擠出物：設置熱熔擠出機溫度為40-70℃、60~90℃、80~110℃、110~140℃、110~140℃、110~140℃、110~140℃、110~140℃，預熱30分鐘后，將上述混合物置于熱熔擠出機中以100-300rpm的螺桿速度制備擠出物，擠出物以0.5mm篩網進行整粒；（3）阿扎利托那韋總混顆粒：將阿扎那韋顆粒、利托那韋顆粒，以及外加輔料預膠化淀粉，外加交聯羧甲基纖維素鈉，硅酸鈣，黃色氧化鐵、膠態二氧化硅、無水磷酸氫鈣混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻；得阿扎利托那韋總混顆粒。（4）復方片劑的制備：將阿扎利托那韋總混顆粒采用膠囊形沖模、單層本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑，包含輔料組分和包裝組分，其特征在于，所述阿扎那韋和利托那韋的重量比為3:1；所述輔料組分包含粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、著色劑、增溶劑、助流劑；所述包裝組分為黃色歐巴代、高密度聚乙烯瓶、瓶蓋、干燥劑、抗氧劑。/n

【技術特征摘要】
1.一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑，包含輔料組分和包裝組分，其特征在于，所述阿扎那韋和利托那韋的重量比為3:1；所述輔料組分包含粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、著色劑、增溶劑、助流劑；所述包裝組分為黃色歐巴代、高密度聚乙烯瓶、瓶蓋、干燥劑、抗氧劑。


2.根據權利要求1所述的復方片劑，其特征在于，所述填充劑為一水乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、硅酸鈣、甘露醇中的至少一種；所述崩解劑為預膠化淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素中的至少一種。


3.根據權利要求1所述的復方片劑，其特征在于，所述粘合劑為共聚維酮、預膠化淀粉、聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的至少一種；所述潤滑劑為硅酸鈣、硬脂酸鎂、膠態二氧化硅、硬脂富馬酸鈉中的至少一種。


4.根據權利要求1所述的復方片劑，其特征在于，所述著色劑為黃色氧化鐵或其他色淀；所述增溶劑為脫水山梨醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉、吐溫中的至少一種。


5.根據權利要求1所述的復方片劑，其特征在于，所述包裝組分為黃色歐巴代、高密度聚乙烯瓶、瓶蓋、干燥劑、抗氧劑。


6.根據權利要求1所述的復方片劑，其特征在于，所述一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑中阿扎那韋和利托那韋的重量比為3:1，其組分及比例如下：
名稱重量占比
硫酸阿扎那韋15~25%
一水乳糖8.5~10.5%
預膠化淀粉3~4.5%
交聯聚維酮3~8%
硅酸鈣2~4%
黃色氧化鐵0.02~0.05%
硬脂酸鎂0.3~1.5%
利托那韋5~8%
共聚維酮30~45%
膠態二氧化硅1~3%
脫水山梨醇單月桂酸酯（司盤20）3~5%
無水磷酸氫鈣5~9%
硬脂富馬酸鈉0.5~1.5%。


7.根據權利要求1所述的復方片劑，其特征在于，所述一種含有阿扎那韋和利托那韋的復方片劑中阿扎那韋和利托那韋的重量比為3:1，其組分及比例如下：
名稱重量占比
硫酸阿扎那韋15~25%
微晶纖維素7.5~12%
預膠化淀粉3~6%
交聯羧甲基纖維素鈉4~10%
硅酸鈣2~4%
黃色氧化鐵0.02~0.05%
利托那韋5~8%
共聚維酮30~45%
膠態二氧化硅1~3%
脫水山梨醇單月桂酸酯（司盤20）3~5.5%
無水磷酸氫鈣5~9%
硬脂酸鎂0.3~1.5%...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王琳，李金亮，寧江松，趙楠，張靜，
申請(專利權)人：上海迪賽諾藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31