【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于細胞免疫治療的組合物和方法關于序列表的聲明與本申請相關聯的序列表以文本格式代替紙質副本提供，并且據此通過引用結合到說明書中。包含序列表的文本文件的名稱為360056_458WO_SEQUENCE_LISTING.txt。文本文件為274KB，其創建于2019年2月20日，正在通過EFS-Web電子提交。政府權益聲明本專利技術是在美國國立衛生研究院授予CA114536的政府支持下完成的。政府擁有本專利技術的某些權利。
技術介紹
使用針對癌癥抗原的經基因工程改造的受體修飾的T細胞進行的過繼免疫療法已證明在血液系統癌癥中具有臨床成功，并顯示出在治療其他癌癥和疾病中的潛力。工程化的受體包括嵌合抗原受體(CAR)和增強的親和力T細胞受體(TCR)。參見，例如，Harris和Kranz,TrendsPharmacol,Sci.37(3)：220(2016)。通過工程改造的受體與癌癥抗原結合后，修飾的T細胞通過誘導靶腫瘤細胞的細胞溶解并釋放細胞因子來刺激免疫反應，從而介導抗腫瘤反應。除抗原驅動的刺激外，CAR和TCR還可在T細胞中表現出強直性(非抗原依賴性或組成性)或過度信號傳導。高表面表達、工程受體的自我聚集特性(例如，scFv寡聚)、在γ逆轉錄病毒載體中的表達以及某些共刺激信號域的存在可能有助于滋補和/或過度的信號傳導(Gomes-Silva等人，CellReports21：17-26(2017)；Long等人，Nat.Med.21:581-590(2015)；Frigault等人，CancerImmunol.R...
【技術保護點】
1.一種融合蛋白，其包含：/n(a)包含特異性結合靶抗原的結合域的細胞外組分；/n(b)包含修飾的功能性CD28共刺激信號結構域的細胞內組分，其中所述修飾的功能性CD28共刺激信號結構域包含至少一個氨基酸取代；和/n(c)位于細胞外組分和細胞內組分之間的疏水部分，/n其中所述融合蛋白具有與包含野生型CD28共刺激信號結構域的融合蛋白不同的一種或多種功能活性。/n
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20180226 US 62/635,450;20180525 US 62/676,787;20181.一種融合蛋白，其包含：
(a)包含特異性結合靶抗原的結合域的細胞外組分；
(b)包含修飾的功能性CD28共刺激信號結構域的細胞內組分，其中所述修飾的功能性CD28共刺激信號結構域包含至少一個氨基酸取代；和
(c)位于細胞外組分和細胞內組分之間的疏水部分，
其中所述融合蛋白具有與包含野生型CD28共刺激信號結構域的融合蛋白不同的一種或多種功能活性。
2.權利要求1的融合蛋白，其中CD28共刺激信號傳導域中的至少一個酪氨酸殘基由不同的氨基酸殘基取代。
3.權利要求2的融合蛋白，其中所述至少一個酪氨酸殘基選自位置191、206、209和218中的任何一個。
4.權利要求2的融合蛋白，其中選自位置191、206、209和218中任一個的至少兩個酪氨酸殘基各自由不同的氨基酸殘基取代。
5.權利要求2的融合蛋白，其中選自位置191、206、209和218中任一個的至少三個酪氨酸殘基各自由不同的氨基酸殘基取代。
6.權利要求2的融合蛋白，其中在位置191、206、209和218的四個酪氨酸殘基由不同的氨基酸殘基取代。
7.權利要求2-6中任一項的融合蛋白，其中每個酪氨酸殘基獨立地由色氨酸殘基或苯丙氨酸殘基取代。
8.權利要求2-6中任一項的融合蛋白，其中每個酪氨酸殘基由苯丙氨酸殘基取代。
9.權利要求2-6中任一項的融合蛋白，其中每個酪氨酸殘基由色氨酸殘基取代。
10.權利要求2-7中任一項的融合蛋白，其中所述修飾的CD28共刺激信號傳導結構域包含Y218F取代。
11.權利要求2-7中任一項的融合蛋白，其中所述修飾的CD28共刺激信號傳導域包含Y206F、Y209F和Y218F取代。
12.權利要求2-7中任一項的融合蛋白，其中所述修飾的CD28共刺激信號傳導域包含Y191F、Y206F、Y209F和Y218F取代。
13.權利要求1-12中任一項的融合蛋白，其中所述CD28共刺激信號域中的至少一個脯氨酸殘基由不同的氨基酸殘基取代。
14.權利要求13的融合蛋白，其中所述至少一個脯氨酸殘基選自位置196、199、208和211中的任何一個。
15.權利要求13的融合蛋白，其中選自位置196、199、208和211中的任一個的至少兩個脯氨酸殘基各自由不同的氨基酸殘基取代。
16.權利要求13的融合蛋白，其中選自位置196、199、208和211中任一個的至少三個脯氨酸殘基各自由不同的氨基酸殘基取代。
17.權利要求13的融合蛋白，其中在196、199、208和211位的四個脯氨酸殘基由不同的氨基酸殘基取代。
18.權利要求13-17中任一項的融合蛋白，其中每個脯氨酸殘基由丙氨酸殘基取代。
19.權利要求1-18中任一項的融合蛋白，其中所述修飾的CD28共刺激信號傳導域還包含L186和L187取代。
20.權利要求19的融合蛋白，其中所述L186取代為L186G，所述L187取代為L187G。
21.權利要求1-11、13-15和18-20中任一項的融合蛋白，其中所述修飾的CD28共刺激信號結構域在Y191、P208、P211或其任何組合上不包含取代。
22.根據權利要求1-21中任一項所述的融合蛋白，其中所述結合結構域是scFv、scTCR、受體胞外域或配體。
23.權利要求1-22中任一項的融合蛋白，其中所述結合結構域不包含CD8的細胞外結合結構域或部分或其包含功能性IgV樣結構域的任何部分。
24.根據權利要求23所述的融合蛋白，其中所述結合結構域不包含來自CD8α鏈的結合結構域、來自CD8β鏈的結合結構域、來自CD8α同二聚體的結合結構域，或來自CD8αβ異二聚體的結合結構域。
25.根據權利要求1至24中任一項所述的融合蛋白，其中所述結合結構域是嵌合的、人的或人源化的。
26.根據權利要求1至25中任一項所述的融合蛋白，其中所述細胞外組分還包括位于所述結合結構域和所述疏水性部分之間的間隔子。
27.根據權利要求26所述的融合蛋白，其中所述間隔物包含免疫球蛋白鉸鏈區，CH2結構域、CH3結構域或其任何組合。
28.根據權利要求27所述的融合蛋白，其中所述免疫球蛋白鉸鏈區是IgG4鉸鏈區。
29.根據權利要求1-28中任一項所述的融合蛋白，其中所述細胞外組分還包含位于所述結合結構域和所述疏水性部分之間的標簽。
30.根據權利要求29所述的融合蛋白，其中所述標簽具有Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys的氨基酸序列(SEQIDNO：40)。
31.根據權利要求1至30中任一項所述的融合蛋白，其中所述細胞內組分還包含含ITAM的T細胞活化域。
32.權利要求31的融合蛋白，其中所述含ITAM的T細胞活化結構域包含CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、FcεRI的γ鏈或FcγRI的γ鏈的細胞內信號傳導域。
33.根據權利要求32所述的融合蛋白，其中所述細胞內組分還包含CD3ζ細胞內信號傳導結構域。
34.根據權利要求1-33中任一項所述的融合蛋白，其中所述細胞內組分還包含至少一個另外的共刺激信號傳導域。
35.根據權利要求34所述的融合蛋白，其中所述至少一個另外的共刺激信號傳導結構域選自CD27、CD40L、GITR、NKG2C、CARD1、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX-40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2CSLP76、TRIM、ZAP70、CD5、BAFF-R、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、與CD83特異性結合的配體或其組合。
36.根據權利要求1-35中任一項所述的融合蛋白，其中所述疏水部分是跨膜結構域。
37.根據權利要求36所述的融合蛋白，其中所述跨膜結構域包含CD28、CD2、CD3ε、CD3δ、CD3ζ、CD25、CD27、CD40、CD79A、CD79B、CD80、CD86、CD95(Fas)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD200R、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD272(BTLA)、CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)、CD278(ICOS)、CD279(PD-1)、CD300、CD357(GITR)、A2aR、DAP10、FcRα、FcRβ、FcRγ、Fyn、GAL9、KIR、Lck、LAT、LRP、NKG...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A·索爾特，S·里德爾，
申請(專利權)人：弗雷德哈欽森癌癥研究中心，
類型：發明
國別省市：美國;US
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