吡啶并嘧啶衍生物和包含其作為活性成分的用于預防或治療PI3激酶相關疾病的藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及化學式(X)表示的吡啶并嘧啶衍生物，其異構體或其藥學上可接受的鹽，其溶劑化物或水合物，包含其作為活性成分的藥物組合物，及其用途。及其用途。及其用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】吡啶并嘧啶衍生物和包含其作為活性成分的用于預防或治療PI3激酶相關疾病的藥物組合物


[0001]本專利技術涉及吡啶并嘧啶衍生物、包含其作為有效成分的藥物組合物及其用途。

技術介紹

[0002]磷脂酰肌醇3
?
激酶(PI3激酶；PI3K)為一種脂質激酶，其使脂質分子(而非蛋白質)磷酸化，并在細胞存活、信號轉導、控制膜運輸等方面發揮著重要作用。如果這種控制出現問題，就會發生癌癥、炎性疾病、自身免疫性疾病等。
[0003]經由3'
?
磷酸化磷酸肌醇的細胞信號傳導涉及各種細胞過程，例如，惡性細胞轉化、生長因子信號傳導、炎癥和免疫。PI3激酶為一種負責產生這些磷酸化信號傳導產物的酶，其已被證實具有與病毒癌蛋白和生長因子受體酪氨酸激酶相關的活性，其在肌醇環的3'
?
OH處使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物磷酸化。
[0004]當用各種刺激物處理細胞時，磷脂酰肌醇
?
3,4,5
?
三磷酸(PIP3)(其為PI3K活化的主要產物)的量將增加。這包括通過大多數生長因子和多種炎癥刺激物、激素、神經遞質和抗原的受體的信號傳導，因此PI3K的活化代表了與哺乳動物細胞表面受體活化相關的信號傳導之一，如果不是最主要的信號傳導。因此，PI3K活化涉及廣泛的細胞反應，包括細胞生長、遷移、分化和細胞凋亡。
[0005]PI3K為一種通過使用三磷酸腺苷(ATP)使磷脂酰肌醇的肌醇環部分的3位(3
?
OH)磷酸化的酶。具體地，PI3K使磷脂酰肌醇的肌醇環的3'
?
OH位置磷酸化，從而將PIP2磷酸化為PIP3，并且該PIP3充當包括普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology)在內的蛋白激酶的錨定位點。這些蛋白激酶反過來調節重要的細胞功能。在PIP3結合蛋白激酶中，最重要的為AKT或蛋白激酶B(PKB)，其為絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過下游的mTOR、GSK3β、Foxo 3a、p70S6K和NF
?
κB調節細胞的生長、存活、分裂等。
[0006]通過對PI3K的初步純化和分子克隆，發現PI3K為由p85和p110亞基組成的異源二聚體。根據序列同源性和底物特異性，有I類，分為1A類和IB類。
[0007]1A類包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，1A類位于受體酪氨酸激酶(RTK)的下游。IB類包括PI3Kγ，其位于G蛋白偶聯受體的下游。每個由一個單獨的110kDa催化亞基和一個調節亞基組成。
[0008]更具體地，三個催化亞基(即p110α、p110β和p110δ)包括一個ATP結合域，每個亞基都與相同的調節亞基p85相互作用并被受體酪氨酸激酶活化。相比之下，對于PI3Kγ，p110γ與另一個調節亞基p101相互作用，并被異源三聚體G蛋白活化。調節域包括能夠錨定到細胞表面受體的結構域。
[0009]當ATP結合被抑制時，PIP2的磷酸化被抑制，并且不產生PIP3。然后，這將阻止重要的調節蛋白(如AKT)錨定到細胞膜上，從而導致無法發揮作用。因此，抑制該催化亞基及其ATP結合位點是藥物開發的主要目標之一。
[0010]如下所述，這些PI3K在人體細胞和組織中的表達模式也大不相同。PI3Kα和PI3Kβ
具有廣泛的組織分布，而PI3Kγ主要在白細胞中表達，但也存在于骨骼肌、肝臟、胰腺和心臟中。PI3Kδ僅在脾臟、胸腺和外周血淋巴細胞中表達。從這種表達模式來看，PI3Kα和PI3Kβ與癌癥高度相關，而PI3Kγ和PI3Kδ與適應性免疫系統如類風濕性關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)和血液系統惡性腫瘤高度相關。
[0011]具體地，已在多種實體瘤中鑒定出p110α的突變。例如，α的擴增突變與50％的卵巢癌、宮頸癌、肺癌和乳腺癌相關，激活突變與至少50％的腸癌和至少25％的乳腺癌相關。p110β涉及血栓形成，與p110γ相關的化合物正在開發作為自身免疫性疾病的免疫抑制劑，所述自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等。
[0012]此外，發現p110δ可能在B和T細胞活化中發揮關鍵作用，另外δ還部分涉及中性粒細胞遷移和現成的中性粒細胞呼吸爆發，導致部分阻斷抗原IgE介導的肥大細胞脫顆粒。因此，p110δ正在成為許多已知涉及異常炎性疾病的關鍵炎性反應的重要介質，所述疾病包括但不限于自身免疫性疾病和過敏。為支持這一概念，有越來越多的從使用遺傳工具和藥物制劑的研究中獲得的用于評價p110δ靶點的數據。此外，發現在使用卵清蛋白誘導的氣道炎癥的鼠哮喘模型中，δ的抑制顯著改善炎癥和疾病。PI3Kδ的單克隆抗體利妥昔單抗(Rituximab)和貝利木單抗(Belimumab)分別對RA和SLE有顯著效果。
[0013]此外，最近發現PI3K涉及肺部和耳部感染。雖然機制尚未完全確定，但是過表達的p110δ
?
AKT
?
mTOR通路會加速有氧糖酵解并降低淋巴細胞的功能和存活，從而降低免疫應答。
[0014]雖然慢性炎癥并非自身免疫性疾病所獨有，但是發現PI3Kδ和磷酸化AKT的水平在慢性阻塞性肺病(COPD)中升高。這意味著PI3Kδ和磷酸化AKT的高水平表達與炎癥以及免疫疾病密切相關。
[0015]因此，提示抑制PI3Kδ不僅可以用于治療自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(RA)和系統性紅斑狼瘡(SLE)，還可以用于治療慢性非自身免疫性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。
[0016]最近，有關于開發能夠選擇性抑制PI3K的具有新型結構的化合物的研究結果的報道。具體地，專利文獻1公開了具有PI3K酶抑制活性的化合物，其可以用于癌癥治療。專利文獻2描述了4
?
嗎啉取代的雙環雜芳基化合物對PI3K活性具有抑制作用。
[0017]同時，DNA依賴性蛋白激酶(DNA
?
PK)為一種核絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于一組PI3K相關激酶蛋白，與DNA結合后被活化。已知DNA
?
PK由稱為DNA
?
PKcs的大催化亞基和稱為Ku的調節組分組成。DNA
?
PK活性的增加已在體外和體內得到證實，其與腫瘤細胞對IR和雙功能烷化劑的耐藥性相關(Muller C.等人,Blood,92,2213
?
2219(1998),Sirzen F.等人,Eur.J.Cancer,35,111
?
116(1999))，因此DNA
?
PK活性的增加已被認為是細胞和腫瘤耐藥性的機制。
[0018][現有技術參考][0019](專利文獻1)國際公開號WO 2004/048365
[0020](專利文獻2)歐洲專利號1,277,738

技術實現思路

[0021][技術問題][0022]本專利技術的一個目的在于提供一種吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種下式X表示的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物：[式X]在上式X中，R1為氫原子或C2?
12
雜芳基，其中所述C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)取代；R2為氫原子、鹵素原子或C3?
10
環烷基；Rx為R3或Rcy；R3為氫原子、鹵素原子、
?
CN、OH、
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)、
?
NH2、
?
CF3或C1?
10
烷基；Rcy為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、雜環烯基、雜環烯基、
Rcy中的至少一個或多個氫原子可以被R4取代或未被取代；R4為鹵素原子、
?
CN、
?
OH、
?
NH2、
?
NO2、
?
CF3、
?
O
?
Ra、
?
N(Ra)(Rb)、
?
S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
Rb、
?
S(Ra)3、
?
S
?
Ra、
?
S(＝O)2?
Ra、
?
C(＝O)
?
Ra、
?
C(＝O)
?
N(Ra)(Rb)、
?
C(＝O)
?
O
?
Ra、
?
N(Ra)
?
C(＝O)
?
Rb、
?
N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
Rb、
?
N(Ra)
?
S(＝O)2?
Rb、C1?
10
烷基或
?
(A4)
s
?
(A5)
t
?
R5，如果用于取代Cy的R4為2個或更多個，則它們彼此相同或不同，且R4中的Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；在R4中，C1?
10
烷基中的至少一個或多個氫原子可以被
?
OH、C1?
10
烷氧基、
?
CN、
?
CF3或
?
N(Ra)(Rb)取代或未被取代，其中Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；A1和A3各自獨立地為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基，其中A1和A3中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子、
?
OH、
?
NO2或
?
CF3取代或未被取代；A2為
?
N(Ra)
?
、
?
N(Ra)
?
C(＝O)
?
、
?
N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
、
?
C(＝O)
?
N(Ra)
?
、
?
N(Ra)
?
S(＝O)
?
、
?
N(Ra)
?
S(＝O)2?
、
?
C(Ra)＝N
?
、
?
S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
、
?
C(＝O)
?
、
?
C(＝O)
?
O
?
、
?
O
?
、
?
S
?
、
?
S(＝O)
?
、
?
S(＝O)2?
或
?
B(Ra)
?
，其中A2中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；A4為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基；A5為
?
N(Ra)
?
、
?
N(Ra)
?
S(＝O)2?
、
?
C(＝O)
?
、
?
O
?
Ra
?
、
?
O
?
或
?
S
?
，其中A5中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；R5為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、雜環烯基、雜環烯基、且R5中的至少一個或多個氫原子可以被鹵素原子、NH2、O
?
Ra(Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)或C1?
10
烷基取代或未被取代；在Rcy和R5的每一個中，X1至X8各自獨立地為N或CH；Y1和Y2各自獨立地為NH、O或S，且Y3為C＝O；Z1至Z3各自獨立地為NH或CH2；和
p、q、r、s和t各自獨立地為0或1的整數。2.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中在式X中，R1至R3、A1至A3、Rcy、Ra、Rb、p、q和r與權利要求1中定義相同，其中式X中的Rx為Rcy，p、r和q為0，Rcy為X1至X3為CH，其中，如果H未被R4取代，則R2為作為鹵素原子的Cl；式X中的Rx為Rcy，p和r為0，q為1，A2為N(Ra)
?
，Ra為氫原子，Rcy為C2?
10
雜環烷基或且如果X1至X3為CH，則R2為作為鹵素原子的Cl；如果式X中的Rx為R3，p、q和r為0，且R3為氫原子，則R2為作為鹵素原子的Cl；如果式X中的Rx為R3，p、q和r為0，且R3為氫原子，則R1為C2?
12
雜芳基，其中C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為C1?
10
烷基)取代；如果式X中的Rx為R3，p、q和r為0，且R3為CN，則R2為氫原子或作為鹵素原子的Cl；如果式X中的Rx為R3，p、q和r為0，且R3為鹵素原子，則R2為作為鹵素原子的Br或C3?
10
環烷基；如果式X中的Rx為R3，p和r為0，q為1；A2為N(Ra)
?
、S
?
、O
?
或S(＝O)2?
，R3為C1?
10
烷基，且Ra為氫原子或C1?
10
烷基，則R2為作為鹵素原子的Cl；和如果式X中的Rx為R3，p、r和q為1，A1為C1?
10
亞烷基，A2為O
?
，且A3為C1?
10
亞烷基，則R3為OH。3.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中上式X表示的化合物為下式1
?
1表示的化合物：[式1
?
1]在上式1
?
1中，R1為H或C2?
12
雜芳基，其中所述C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)取代；R2為H、鹵素原子或C3?
10
環烷基；
Rcy為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、雜環烯基、Rcy中的至少一個或多個氫原子可以被R4取代或未被取代；R4為鹵素原子、
?
CN、
?
OH、NO2、
?
CF3、
?
O
?
Ra、
?
N(Ra)(Rb)、
?
S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
Rb、
?
S(Ra)3、
?
S
?
Ra、S(＝O)2?
Ra、
?
C(＝O)
?
Ra、
?
C(＝O)
?
N(Ra)(Rb)、
?
C(＝O)
?
O
?
Ra、
?
N(Ra)
?
C(＝O)
?
Ra、
?
N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
Ra、
?
N(Ra)
?
S(＝O)2?
Rb、C1?
10
烷基或
?
(A4)
s
?
(A5)
t
?
R5，如果用于取代Cy的R4為2個或更多個，則它們彼此相同或不同，且R4中的Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；在R4中，C1?
10
烷基中的至少一個或多個氫原子可以被OH、C1?
10
烷氧基、CN、
?
CF3或
?
N(Ra)(Rb)取代或未被取代，其中R4中的Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；A1和A3各自獨立地為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基，其中A1和A3中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子、
?
OH、NO2或
?
CF3取代；A2為N(Ra)
?
、N(Ra)
?
C(＝O)
?
、N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
、C(＝O)
?
N(Ra)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)2?
、C(Ra)＝N
?
、S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
、C(＝O)
?
、C(＝O)
?
O
?
、O
?
、S
?
、S(＝O)
?
、S(＝O)2?
或B(Ra)
?
，其中A2中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；A4為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基；A5為N(Ra)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)2?
、C(＝O)
?
、O
?
Ra
?
、O
?
或S
?
，其中A5中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；R5為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、
且R5中的至少一個或多個氫原子可以被鹵素原子、NH2、OH或C1?
10
烷基取代；在Rcy和R5的每一個中，X1至X8各自獨立地為N或CH；Y1和Y2各自獨立地為NH、O或S，且Y3為C＝O；Z1至Z3各自獨立地為NH或CH2；和p、r、s和t各自獨立地為0或1的整數。4.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中上式X表示的化合物為下式1
?
2表示的化合物：[式1
?
2]在上式1
?
2中，R1為H或C2?
12
雜芳基，其中所述C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)取代；
R2為H、鹵素原子或C3?
10
環烷基；Rcy為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、雜環烯基、雜環烯基、Rcy中的至少一個或多個氫原子可以被R4取代或未被取代；R4為鹵素原子、
?
CN、
?
OH、NO2、
?
CF3、O
?
Ra、
?
N(Ra)(Rb)、S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
Rb、S(Ra)3、S
?
Ra、S(＝O)2?
Ra、C(＝O)
?
Ra、C(＝O)
?
N(Ra)(Rb)、C(＝O)
?
O
?
Ra、N(Ra)
?
C(＝O)
?
Ra、N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
Ra、N(Ra)
?
S(＝O)2?
Rb、C1?
10
烷基或
?
(A4)
s
?
(A5)
t
?
R5，如果用于取代Cy的R4為2個或更多個，則它們彼此相同或不同，且R4中的Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；在R4中，C1?
10
烷基中的至少一個或多個氫原子可以被OH、C1?
10
烷氧基、CN、
?
CF3或
?
N(Ra)(Rb)取代，其中Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；A1為C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基，其中A1中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子、
?
OH、NO2或
?
CF3取代或未被取代；A4為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基；A5為N(Ra)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)2?
、C(＝O)
?
、O
?
Ra
?
、O
?
或S
?
，其中A5中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；R5為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、
且R5中的至少一個或多個氫原子可以被鹵素原子、NH2、OH或C1?
10
烷基取代；在Rcy和R5的每一個中，X1至X8各自獨立地為N或CH；Y1和Y2各自獨立地為NH、O或S，且Y3為C＝O；Z1至Z3各自獨立地為NH或CH2；和s和t各自獨立地為0或1的整數。5.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中上式X表示的化合物為下式1
?
3表示的化合物：[式1
?
3]在上式1
?
3中，R1為H或C2?
12
雜芳基，其中所述C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)取代；R2為H、鹵素原子或C3?
10
環烷基；
Rcy為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、雜環烯基、雜環烯基、Rcy中的至少一個或多個氫原子可以被R4取代或未被取代；R4為鹵素原子、
?
CN、
?
OH、NO2、
?
CF3、O
?
Ra、
?
N(Ra)(Rb)、S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
Rb、S(Ra)3、S
?
Ra、S(＝O)2?
Ra、C(＝O)
?
Ra、C(＝O)
?
N(Ra)(Rb)、C(＝O)
?
O
?
Ra、N(Ra)
?
C(＝O)
?
Ra、N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
Ra、N(Ra)
?
S(＝O)2?
Rb、C1?
10
烷基或
?
(A4)
s
?
(A5)
t
?
R5，如果用于取代Cy的R4為2個或更多個，則它們彼此相同或不同，且Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；在R4中，C1?
10
烷基中的至少一個或多個氫原子可以被OH、C1?
10
烷氧基、CN、
?
CF3或
?
N(Ra)(Rb)取代或未被取代，其中Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；A4為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基；A5為N(Ra)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)2?
、C(＝O)
?
、O
?
Ra
?
、O
?
或S
?
，其中A5中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；R5為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、
且R5中的至少一個或多個氫原子可以被鹵素原子、NH2、OH或C1?
10
烷基取代或未被取代；在Rcy和R5的每一個中，X1至X8各自獨立地為N或CH；Y1和Y2各自獨立地為NH、O或S，且Y3為C＝O；Z1至Z3各自獨立地為NH或CH2；和s和t各自獨立地為0或1的整數。6.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中上式X表示的化合物為下式1
?
4表示的化合物：[式1
?
4]在上式1
?
4中，R1為H或C2?
12
雜芳基，其中所述C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地
被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)取代；R2為H、鹵素原子或C3?
10
環烷基；R4為鹵素原子、
?
CN、
?
OH、NO2、
?
CF3、O
?
Ra、
?
N(Ra)(Rb)、S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
Rb、S(Ra)3、S
?
Ra、S(＝O)2?
Ra、C(＝O)
?
Ra、C(＝O)
?
N(Ra)(Rb)、C(＝O)
?
O
?
Ra、N(Ra)
?
C(＝O)
?
Ra、N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
Ra、N(Ra)
?
S(＝O)2?
Rb、C1?
10
烷基或
?
(A4)
s
?
(A5)
t
?
R5，如果R4為2個或更多個，則它們彼此相同或不同，且R4中的Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；在R4中，C1?
10
烷基中的至少一個或多個氫原子可以被OH、C1?
10
烷氧基、CN、
?
CF3或
?
N(Ra)(Rb)取代或未被取代，其中Ra和Rb各自獨立地為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；A4為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基；A5為N(Ra)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)2?
、C(＝O)
?
、O
?
Ra
?
、O
?
或S
?
，其中A5中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；R5為C3?
10
環烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環烷基、C2?
10
雜環烯基、雜環烯基、雜環烯基、且R5中的至少一個或多個氫原子可以被鹵素原子、NH2、OH或C1?
10
烷基取代或未被取代；X1至X8各自獨立地為N或CH；Y1和Y2各自獨立地為NH、O或S，且Y3為C＝O；Z1至Z3各自獨立地為NH或CH2；和s和t各自獨立地為0或1的整數。7.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中上式X表示的化合物為下式2
?
1表示的化合物：[式2
?
1]
在上式2
?
1中，R1為H或C2?
12
雜芳基，其中所述C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)取代；R2為H、鹵素原子或C3?
10
環烷基；R3為H、鹵素原子、CN、OH、O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)、NH2、
?
CF3或C1?
10
烷基；A1和A3各自獨立地為C1?
10
亞烷基、C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基，其中A1和A3中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子、
?
OH、NO2或
?
CF3取代或未被取代；A2為N(Ra)
?
C(＝O)
?
、N(Ra)
?
C(＝O)
?
O
?
、C(＝O)
?
N(Ra)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)
?
、N(Ra)
?
S(＝O)2?
、C(Ra)＝N
?
、S(＝O)(＝N
?
Ra)
?
、C(＝O)
?
、C(＝O)
?
O
?
、S(＝O)
?
或B(Ra)
?
，其中A2中的Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基；和p和r各自獨立地為0或1。8.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中上式X表示的化合物為下式2
?
2表示的化合物：[式2
?
2]
在上式2
?
2中，R1為H或C2?
12
雜芳基，其中所述C2?
12
雜芳基中的至少一個或多個氫原子可以各自獨立地被鹵素原子或
?
O
?
Ra(其中Ra為H、NH2、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)取代；R2為H、鹵素原子或C3?
10
環烷基；如果A1為C2?
10
亞烯基或C2?
10
亞炔基，則R3為H、鹵素原子、CN、OH、O
?
Ra(其中Ra為H、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)、NH2、
?
CF3或C1?
10
烷基；和如果A1為C1?
10
亞烷基，則R3為鹵素原子、CN、OH、O
?
Ra(其中Ra為H、OH、
?
CF3或C1?
10
烷基)、NH2或
?
CF3。9.根據權利要求1所述的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中在式X中，Rcy和R5各自獨立地為C3?
10
環亞烷基、C3?
10
環烯基、C2?
10
雜環亞烷基、C2?
10
雜環烯基、雜環烯基、
10.根據權利要求1所述的式X表示的吡啶并嘧啶衍生物、其異構體或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物，其中上式X表示的化合物為以下化合物中的任一個：[001](S)
?4?
((1
?
(4
?
溴
?8?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[002](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4,4,5,5
?
四甲基
?
1,3,2
?
二氧雜硼烷
?2?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[003](S)
?4?
((1
?
(8
?
(6
?
(1H
?
吡咯
?1?
基)吡啶
?3?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[004](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(吡啶
?3?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[005](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1
?
甲基
?
1H
?
吡唑
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹
啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[006](S)
?4?
((1
?
(8
?
(苯并呋喃
?2?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[007](S)
?4’?
氯
?3’?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基
?2’?
苯基
?
3,4
?
二氫
?
1H
?
(2,8
’?
二異喹啉)
?1’
(2
’
H)
?
酮[008]4
?
(((1S)
?1?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(3a,4,7,7a
?
四氫
?1?
H
?
異吲哚
?
2(3H
?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[009](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(吡啶
?4?
基)哌嗪
?1?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[010](S)
?4?
((1
?
(8
?
([1,4'
?
二哌啶]
?
1'
?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[011](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(1
?
甲基哌啶
?4?
基)哌嗪
?1?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[012](S)
?4?
((1
?
(1
?
氧代
?2?
苯基
?8?
(吡啶
?3?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[013](S)
?4?
((1
?
(8
?
(6
?
甲基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[014](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[015](S)
?4?
((1
?
(8
?
(1
?
甲基
?
1H
?
吡唑
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[016](S)
?4?
((1
?
(4
?
溴
?8?
(4
?
(二甲基氨基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[017](S)
?4?
((1
?
(4
?
溴
?8?
(6
?
甲基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[018](S)
?4?
((1
?
(4
?
溴
?8?
(4
?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[019](S)
?4?
((1
?
(4
?
溴
?8?
(1
?
甲基
?
1H
?
吡唑
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[020](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
(二甲基氨基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[021](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?8?
(2
?
氧代
?
2,3
?
二氫
?
1H
?
苯并[d]咪唑
?5?
基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[022](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
甲基苯并[d]噁唑
?6?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[023](S)
?4?
(1
?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯甲腈[024](S)
?4?
((1
?
(8
?
(苯并[d]異噁唑
?6?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮
[025](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(1H
?
吡咯并[2,3
?
b]吡啶
?5?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[026](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
(2
?
羥基丙
?2?
基)嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[027](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(1H
?
吡唑并[4,3
?
c]吡啶
?6?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[028](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5,6
?
二甲氧基吡嗪
?2?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[029](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(三唑
?2?
基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[030](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
甲氧基嘧啶
?2?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[031](S)
?6?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)煙腈[032](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(喹唑啉
?6?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[033](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(異噁唑
?3?
基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[034](S)
?4?
((1
?
(8
?
(6
?
(叔丁基)吡啶
?3?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[035](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(嘧啶
?2?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[036](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
氟
?
4,5
?
二羥基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[037](S)
?4?
((1
?
(8
?
([1,2,4]四唑并[4,3
?
a]吡啶
?6?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[038](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[039](S)
?2?
(5
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)嘧啶
?2?
基)乙腈[040](S)
?4?
((1
?
(8
?
([1,2,4]三唑并[4,3
?
a]嘧啶
?6?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[041](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
甲氧基吡啶
?2?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[042](S)
?4?
((1
?
(8
?
([1,2,4]三唑并[1,5
?
a]吡啶
?6?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[043](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)
?8?
(5
?
甲氧基嘧啶
?2?
基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[044](S)
?5?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨
基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)嘧啶
?2?
甲腈[045](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
甲氧基嘧啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[046](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
環丙基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[047](S)
?5?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)吡啶甲酸[048](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(喹喔啉
?2?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[049](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2,6
?
二甲氧基嘧啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[050](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
羥基嘧啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[051](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(5
?
(三氟甲基)吡嗪
?2?
基)
?
1,2
?
二氫喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[052](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(5
?
(三氟甲基)嘧啶
?2?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[053](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
氟嘧啶
?2?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[054](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
環丁基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[055](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
(甲氧基甲基)嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[056](S)
?4?
((1
?
(8
?
(2
?
氨基嘧啶
?5?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[057]4
?
(((1S)
?1?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(1
?
羥乙基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[058](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
羥基
?5?
甲基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[059](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
環戊基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[060](S)
?4?
((1
?
(8
?
(苯并[d][1,3]二氧戊環
?5?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[061](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
甲氧基
?5?
硝基嘧啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[062](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?
2,8
?
二苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[063](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮
[064](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[065](S)
?4?
((1
?
(8
?
氯
?4?
環丙基
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[066](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
環丙基
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[067](S)
?4?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)
?3?
甲基苯甲腈[068](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(三氟甲基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[069](S)
?
1,4'
?
二氯
?
3'
?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?
2'
?
苯基
?
(4,8'
?
二異喹啉)
?
1'(2'H)
?
酮[070](S,E)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
苯乙烯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[071](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3,4
?
二氯苯基)
?1?
氧代
?2?
苯酚
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[072](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(二甲基氨基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[073](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1H
?
吲哚
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[074](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
甲基
?
1H
?
吲哚
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[075](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
嗎啉苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[076](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
異丙基哌啶
?1?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[077](S)
?
(1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)哌啶
?4?
基)氨基甲酸叔丁酯[078](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(2
?
羥苯基)哌嗪
?1?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[079](S)
?3?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯甲醛[080](S)
?4?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯甲酰胺[081](S)
?4?
(1
?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯甲酰胺[082](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1,5
?
二甲基
?
1H
?
吡唑
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[083](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1
?
(2
?
(二甲基氨基)乙基)
?
1H
?
吡唑
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯
基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[084](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
氯苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[085](S)
?4?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯甲醛[086](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
(二甲基氨基)吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[087](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(吡咯烷
?1?
基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[088](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(哌啶
?1?
基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[089](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1H
?
吲哚
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[090](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
(1
?
甲基哌啶
?4?
基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[091](S)
?2?
(3
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯基)乙腈[092](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
(5
?
氨基
?
1,3,4
?
噻二唑
?2?
基)苯基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[093](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(噻吩
?2?
基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[094](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
氨基苯基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[095](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
巰基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[096](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1
?
環丙基
?
1H
?
吡唑
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[097](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
氯苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[098](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
甲基呋喃
?2?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[099](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
氯
?3?
甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[100](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
氯
?3?
甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[101](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
異丙氧基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[102](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(嘧啶
?5?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮
[103](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(3,4,5
?
三甲氧基苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[104](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
氯
?5?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[105](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(吡啶
?4?
基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[106](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
氯
?3?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[107](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
氯
?5?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[108](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
氟
?5?
羥苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[109](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
氟
?2?
甲基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[110](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
甲基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[111](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1
?
甲基
?
1H
?
苯并[d]咪唑
?6?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[112](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
(二甲基氨基)嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[113](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(咪唑并[1,2
?
a]吡啶
?6?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[114](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1
?
甲基
?
1H
?
苯并[d]咪唑
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[115](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(6
?
苯基吡啶
?3?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[116](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(1
?
甲基
?
1H
?
吲哚
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[117](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(呋喃
?2?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[118](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
環丁基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[119](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
甲基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[120](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3,4
?
二氫
?
2H
?
苯并[b][1,4]噁嗪
?7?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[121](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(喹啉
?6?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[122](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)
氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[123](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[124](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3,5
?
二氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[125](S)
?4?
((1
?
(8
?
(1H
?
苯并[d]咪唑
?5?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[126](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
羥基
?
3,5
?
二甲基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[127](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
氟
?2?
甲基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[128](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
氟
?3?
甲基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[129](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2,3
?
二氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[130](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(1
?
甲基哌啶
?4?
基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[131](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
氟
?2?
甲基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[132](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2,3
?
二氫
?
[1,4]二噁英并[2,3
?
b]吡啶
?7?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[133](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
甲氧基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[134](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(吡啶
?4?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[135](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
甲基
?
1H
?
苯并[d]咪唑
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[136](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
甲基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[137](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(喹喔啉
?6?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[138](S)
?4?
(4
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯基)哌嗪
?1?
羧酸叔丁酯[139](S)
?4?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)
?
N,N
?
二甲基苯甲酰胺[140](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
氯
?2?
氟苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[141](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
環丙基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮
[142](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
乙烯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[143](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(甲硫基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[144](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
(叔丁硫基)苯基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[145](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(嗎啉
?4?
羰基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[146](S)
?4?
((1
?
(8
?
(2
?
(芐氧基)嘧啶
?5?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[147](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(6
?
(2,2,2
?
三氟乙氧基)吡啶
?3?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[148](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(哌嗪
?1?
基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[149](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
甲氧基吡啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)
?8?
(2
?
甲氧基吡啶
?4?
基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[150](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
甲氧基吡啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[151](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(丙硫基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[152](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(環丙硫基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[153](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(2
?
(三氟甲基)嘧啶
?5?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[154](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
氟
?
3,5
?
二甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[155](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3,4
?
二甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[156](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(環戊
?1?
烯
?1?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[157](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
異丙氧基
?5?
甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[158](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
甲氧基
?5?
(三氟甲氧基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[159](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
甲氧基
?4?
(三氟甲氧基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[160](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(5
?
甲基
?
1,2,4
?
噁二唑
?3?
基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[161](S)
?4?
((1
?
(8
?
(4
?
(5
?
(叔丁基)
?
1,2,4
?
噁二唑
?3?
基)苯基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯
基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[162](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(6
?
((四氫
?
2H
?
吡喃
?4?
基)氧基)吡啶
?3?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[163](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
(環丙基甲氧基)吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[164](S)
?4?
((1
?
(8
?
(6
?
(芐氧基)吡啶
?3?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[165](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(甲磺酰基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[166](S)
?4?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)苯甲酸[167](S)
?4?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)
?
N
?
甲基苯甲酰胺[168](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
環丙基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[169](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3,5
?
二甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[170](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5,6
?
二甲氧基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[171](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
甲氧基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[172](S)
?4?
((1
?
(8
?
(6
?
氨基吡啶
?3?
基)
?4?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[173](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
嗎啉基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[174](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
嗎啉基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[175](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
嗎啉基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[176](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(四氫
?
2H
?
吡喃
?4?
基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[177](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3,5
?
二甲氧基
?4?
甲基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[178](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(4
?
(三甲基甲硅烷基)苯基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[179](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(4
?
(4
?
甲基哌嗪
?1?
基)苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[180](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
異丙氧基吡啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮
[181](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(6
?
(三氟甲基)吡啶
?3?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[182](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
異丙氧基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[183](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(6
?
乙氧基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[184](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(2
?
(2,2,2
?
三氟乙氧基)嘧啶
?5?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[185](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?8?
(6
?
苯氧基吡啶
?3?
基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[186](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
氟
?6?
甲氧基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[187](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(5
?
氯
?6?
甲氧基吡啶
?3?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[188](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
乙氧基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[189](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2,4
?
二甲氧基嘧啶
?5?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[190](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
嗎啉基吡啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[191](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(3
?
氟
?4?
甲氧基苯基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[192](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(8
?
氟
?
3,4
?
二氫
?
2H
?
苯并[b][1,4]噁嗪
?6?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[193](S)
?4?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?8?
基)
?
N
?
異丙基苯甲酰胺[194](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?1?
氧代
?2?
苯基
?8?
(6
?
(哌啶
?1?
基)吡啶
?3?
基)
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[195](S)
?4?
((1
?
(4
?
氯
?8?
(2
?
氟吡啶
?4?
基)
?1?
氧代
?2?
苯基
?
1,2
?
二氫異喹啉
?3?
基)乙基)氨基)吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?
5(8H)
?
酮[196](S)
?5?
(4
?
氯
?1?
氧代
?3?
(1
?
((5
?
氧代
?
5,8
?
二氫吡啶并[2,3
?
d]嘧啶
?4?
基)氨基)乙基)
?2?
苯基
?
1,2<...

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