一種抗病毒藥物莫匹拉韋的制備方法技術

一種抗病毒藥物莫匹拉韋的制備方法，包括S1、合成化合物2：將化合物1胞苷投入到反應容器內，化合物1胞苷為原料；向所述反應容器中加入溶液1進行置換，置換三次后再加入保護基DMF

【技術實現步驟摘要】
一種抗病毒藥物莫匹拉韋的制備方法


[0001]本專利技術屬于醫藥化工
，特別涉及用于抗病毒口服胞苷類藥物莫匹拉韋的制備方法。

技術介紹

[0002]莫匹拉韋英文名為Molnupiravir，代號為MK
?
448或EIDD
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2801，化學名為:((2R,3S,4R,5R)
?
3,4
?
二氫
?5?
(4
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(羥胺基)
?2?
氧代嘧啶
?
1(2H)
?
基)四氫呋喃
?2?
基)甲基異丁酯,結構式如下:
[0003][0004]Molnupiravir是一種由美國藥業巨頭默沙東研發的一種小分子胞苷類抗病毒藥物口服用藥。該藥物是一種SARS
?
CoV2聚合酶抑制劑，研究證實,在動物實驗中，Molnupiravir用于治療感染SARS
?
CoV
?
2的雪貂,能有效抑制病毒并在24小時內阻止新冠病毒的生長,從而抑制病毒傳播。研究小組認為,如果Molnupiravir在人體試驗中也能取得類似效果的話,那么接受該口服藥物治療的新冠患者可在
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天之內變得無傳染性。目前,默沙東已開始進行臨床試驗用于治療新冠病毒病患,一
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旦獲得成功,市場前景巨大。
[0005]PCT專利W02019113462A報道了Molnupiravir的合成路線,以尿苷為起始原料,先經丙酮叉保護雙羥基,然后與異丁酸酐完成酯化反應,接著與1,2,4
?
三唑在三氯氧磷作用下縮合,再與羥胺反應，最后酸解脫去丙酮叉得到最終產品Molnupiravir；該路線丙酮叉保護反應使用了較多的硫酸,需要使用大量的三甲胺用于中和硫酸,酯化反應時也需要使用過量的三乙胺，三廢較多,中間體與1,2,4
?
三唑對接的反應收率僅為29％,羥胺化反應為中等收率60％也太不高,總體收率較低。該路線最大問題在于兩步關鍵反應收率太低并且三廢較多,工藝成本過高,不適合放大生產。路線如下所示:
[0006]
技術實現思路

[0007]本專利技術針對現有技術存在的不足，提供了一種抗病毒藥物莫匹拉韋的制備方法，具體技術方案如下：
[0008]一種抗病毒藥物莫匹拉韋的制備方法：所述制備方法包括以下步驟：
[0009]S1、合成化合物2：
[0010]將化合物1胞苷投入到反應容器內，化合物1胞苷為原料；
[0011]向所述反應容器中加入溶液1進行置換，置換三次后再加入保護基DMF
?
DMA；
[0012]反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌進行溶解反應，當TLC顯示化合物1反應完，得到中間物1；
[0013]對所述中間物1進行減壓蒸餾處理，得到化合物2；
[0014]S2、合成化合物3：
[0015]向化合物2的反應體系中加入溶液2中；所述溶液2包括反應溶劑、縛酸劑以及酯化劑；
[0016]反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌混合進行酯化反應，當TLC顯示化合物2反應完，得到化合物3；
[0017]S3、合成化合物4：
[0018]向化合物3的反應體系中加入溶液3；
[0019]反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌混合進行脫保護反應，當TLC顯示化合物3反應完，得到中間物2；
[0020]脫保護反應結束后，對所述中間物2進行減壓蒸餾處理，得到化合物4；
[0021]S4、合成Molnupiravir：
[0022]向化合物4的反應體系中加入溶液4；所述溶液4包括反應溶劑、硫酸羥胺；
[0023]反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌混合進行進行羥胺化反應，當TLC顯示化合物4反應完，反應體系降溫至室溫，得到中間物3；
[0024]反應結束后的中間物3體系分為兩相，分離出中間物3體系的上層相，對所述上層相進行減壓蒸餾，得到中間物Molnupiravir粗品；
[0025]向中間物4中加入打漿溶劑，升溫至50℃后打漿30min得到產物Molnupiravir；
[0026]所述制備方法的合成路線如下：
[0027]S1、
[0028][0029]S2、
[0030][0031]S3、
[0032][0033]S4、
[0034][0035]進一步的，在S1中，所述溶液1中的反應溶劑采用二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇以及吡啶中的任意一種；反應溫度范圍為
?1?
90℃、反應時間為1
?
15h。
[0036]進一步的，在S2中，所述溶液2中的反應溶劑采用1，4二氧六環、四氫呋喃、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMSO以及水中任意一種；所述溶液2中的縛酸劑包括DIPEA、DABCO、NEt3、DBU、碳酸鉀、DMAP、NaOH、TMEDA中的一種或多種；所述溶液2中的酯化劑
包括酸酐；此步驟的反應溫度為15
?
55℃、反應時間為1
?
5h。
[0037]進一步的，在S3中，所述溶液3中的反應試劑采用甲醇、乙醇、水、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液中的任意一種；此步驟的反應溫度為10
?
40℃、反應時間1
?
10h。
[0038]進一步的，在S4中，所述溶液4中的反應溶劑采用甲苯、苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、水、異丙醇、正丁醇中的任意兩種；此步驟的反應溫度為50
?
90℃、反應時間為10
?
20h。
[0039]本專利技術的有益效果是：以胞苷為起始原料，通過上DMF
?
DMA保護基團再依次進行酯化反應
?
脫保護基
?
羥胺化反應，實現五步一鍋法，有效的提升了路線效率，提高了收率，也有效的減少了三廢的生成，經過最后純化體系，得到純度較高的Molnupiravir。
附圖說明
[0040]圖1示出了本專利技術的莫匹拉韋的api核磁圖；
[0041]圖2示出了本專利技術的莫匹拉韋的api液相圖；
[0042]圖3示出了本專利技術的莫匹拉韋的高分辨圖；
[0043]圖4示出了本專利技術的莫匹拉韋的紅外圖。
具體實施方式
[0044]為使本專利技術實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本專利技術實施例中的附圖，對本專利技術實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本專利技術一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本專利技術中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本專利技術保護的范圍。
[0045]實施例
[0046]一種抗病毒藥物莫匹拉韋的制備方法：所述制備方法包括以下步驟：
[0047]S1本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種抗病毒藥物莫匹拉韋的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：S1、合成化合物2：將化合物1胞苷投入到反應容器內，化合物1胞苷為原料；向所述反應容器中加入溶液1進行置換，置換三次后再加入保護基DMF
?
DMA；反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌進行溶解反應，當TLC顯示化合物1反應完，得到中間物1；對所述中間物1進行減壓蒸餾處理，得到化合物2；S2、合成化合物3：向化合物2的反應體系中加入溶液2中；所述溶液2包括反應溶劑、縛酸劑以及酯化劑；反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌混合進行酯化反應，當TLC顯示化合物2反應完，得到化合物3；S3、合成化合物4：向化合物3的反應體系中加入溶液3；反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌混合進行脫保護反應，當TLC顯示化合物3反應完，得到中間物2；脫保護反應結束后，對所述中間物2進行減壓蒸餾處理，得到化合物4；S4、合成Molnupiravir：向化合物4的反應體系中加入溶液4；所述溶液4包括反應溶劑、硫酸羥胺；反應體系升溫，在氮氣氛圍下攪拌混合進行進行羥胺化反應，當TLC顯示化合物4反應完，反應體系降溫至室溫，得到中間物3；反應結束后的中間物3體系分為兩相，分離出中間物3體系的上層相，對所述上層相進行減壓蒸餾，得到中間物Molnupiravir粗品；向中間物4中加入打漿溶劑，升溫至50℃后打漿30min得到產物Molnupiravir；所述制備方法的合成路線如下：S1、S2、S3、
S4、2.根...

【專利技術屬性】
技術研發人員：錢明，何亞奇，吳飛飛，
申請(專利權)人：安徽海康藥業有限責任公司，
類型：發明
國別省市：