一種對溴甲基苯基丙酸的制備方法技術

本申請公開了藥物中間體技術領域中一種對溴甲基苯基丙酸的制備方法，包括將苯乙腈與碳酸二甲酯加入到反應釜中，甲基化反應后蒸餾出多余的碳酸二甲酯，去離子水洗滌后分層，上層液體蒸餾得到BMPPA

【技術實現步驟摘要】
一種對溴甲基苯基丙酸的制備方法


[0001]本專利技術涉及藥物中間體
，具體涉及一種對溴甲基苯基丙酸的制備方法。

技術介紹

[0002]對溴甲基苯基丙酸(BMPPA，結構式如下I所示)是合成洛索洛芬鈉的關鍵中間體。洛索洛芬鈉是1986年由日本三共開發上市的一種非甾體抗炎鎮痛藥，該藥鎮痛作用強，消化道副作用小。該藥自上市以來，已經被做成多種類型的制劑，目前漸漸成為了解熱鎮痛藥物市場的一線用藥，市場容量也變得越來越大。
[0003][0004]對溴甲基苯基丙酸作為洛索洛芬鈉的一個關鍵中間體，其質量及價格對洛索洛芬鈉有著直接的影響。如何更好地合成對溴甲基苯基丙酸，是解決洛索洛芬鈉保質保量進行市場供應的關鍵。第一種方法一般都是由對甲基苯丙酸，利用溴素、三溴化磷或NBS等溴代試劑進行溴化進行制備(CN103342636，CN103265426，CN1294115，CN101412670)；第二種方法一般是用2
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苯基丙酸為原料，通過溴甲基化來實現(CN105753685)。
[0005]其中第一種方法的原料對甲基苯丙酸的制備較為復雜，成本較高；在反應中溴素等溴化試劑在溴原子的利用率方面較低。因此這種方法原材料成本較高，在目前市場競爭中不具備優勢，從而被漸漸淘汰。第二種方法的原料2
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苯基丙酸可以利用已知成熟的方法便宜地得到后續使用路易斯酸作為催化劑，利用甲醛和氫溴酸水溶液作為溴甲基化試劑，可以方便地得到對溴甲基苯基丙酸。該方法原料成本顯著降低，同時工藝簡單，適合工業化，因此目前被廣泛用于工業化生產中。
[0006]然而，第二種工藝方法目前仍然具有較大的不足。例如在溴甲基化過程中，苯環上的區域選擇性較差，在生成對位溴甲基化產物的同時，也會有一定量鄰位溴甲基化產物生成，會對其純度有影響。

技術實現思路

[0007]本專利技術針對現有技術的不足，設計一種適合工業化生產，且純度高的對溴甲基苯基丙酸的制備方法。
[0008]本專利技術的目的之一提供一種對溴甲基苯基丙酸的制備方法，具體包括以下步驟：
[0009]1)將苯乙腈與碳酸二甲酯加入到反應釜中，甲基化反應后送去蒸餾釜，蒸餾出多余的碳酸二甲酯，之后用去離子水洗滌后靜置分層，上層液體繼續蒸餾得到BMPPA
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A；
[0010]2)將BMPPA
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A、氫氧化鈉和去離子水加入到反應釜中反應一段時間后，向反應液中
滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后再加入二氯甲烷，靜置分層后，取上層液體蒸餾得到BMPPA
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B；
[0011]3)將BMPPA
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B、氫溴酸和多聚甲醛加入到反應釜中，持續滴加濃硫酸，反應一段時間后，加入乙腈使其結晶，之后固液離心，沉淀為BMPPA
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C；
[0012]4)將BMPPA
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C用甲苯溶解后加入到漿洗結晶釜中結晶，離心分離，液體為甲苯母液，將固體送入重結晶釜中，加入甲苯使其溶解后重結晶，離心分離，固體用去離子水洗滌離心后干燥得到BMPPA。
[0013]本專利技術的工作原理及有益效果：本專利技術設計的合成路線通過以苯乙腈為起始原料，與碳酸二甲酯發生高選擇性甲基化反應后，再與氫氧化鈉和去離子水加入到反應釜中反應一段時間后，向反應液中滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后再加入二氯甲烷靜置分層，得到上層液體，以上反應的選擇性高，避免后續早溴甲基化過程中，生成鄰位溴甲基化產物，從根本上避免更多雜質的帶入；整個工藝反應處理簡單、反應條件溫和、產品選擇性好，純度高，轉化率高，副產物少、生產成本低、污染小。采用本申請優化后的合成工藝生產對溴甲基苯基丙酸，以碳酸二甲酯計，收率95％以上，HPLC純度達到99.8％以上，水分≤0.1％，總雜≤0.1％。
[0014]進一步的，步驟1)中的反應溫度為回流溫度，時間為12h；第一次蒸餾的溫度為80～90℃，第二次蒸餾的溫度為90～110℃，壓力為
?
0.09MPa。
[0015]進一步的，步驟2)中的反應溫度為95～105℃，時間為5h，酸化溫度為20～40℃,蒸餾溫度為90～110℃，壓力為
?
0.09MPa。
[0016]進一步的，步驟3)中的反應溫度為68～73℃，時間為8h。
[0017]進一步的，步驟4)中的漿洗結晶釜中結晶操作分為兩次，第一次的溫度為40～45℃，時間為1h，第二次的溫度為0～5℃，時間為1h；重結晶釜中的結晶操作也分為兩次，第一次的溫度為80～85℃，時間為1h，第二次的溫度為0～5℃，時間為1h。
[0018]進一步的，步驟1)中苯乙腈：碳酸二甲酯的質量比為1:1.86～3，回流反應時間為12h。通過優化投料比和反應時間，在保證收率和純度的基礎上，最優選為1:1.86，在收率基本不變的情況下，碳酸二甲酯的用量大幅減少，同時增大了反應釜單位時間內的產量。
[0019]進一步優選的，步驟2)中BMPPA
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A、氫氧化鈉和去離子水的質量比為1﹕0.4﹕2。
[0020]進一步優選的，步驟3)中BMPPA
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B、氫溴酸和多聚甲醛的質量比為1:1.25:0.225。
附圖說明
[0021]圖1為本專利技術對溴甲基苯基丙酸的制備方法步驟1的工藝流程示意圖；
[0022]圖2為本專利技術對溴甲基苯基丙酸的制備方法步驟2的工藝流程示意圖；
[0023]圖3為本專利技術對溴甲基苯基丙酸的制備方法步驟3的工藝流程示意圖；
[0024]圖4為本專利技術對溴甲基苯基丙酸的制備方法步驟4的工藝流程示意圖。
具體實施方式
[0025]下面通過具體實施方式進一步詳細說明：
[0026]實施例1，對溴甲基苯基丙酸的制備方法如圖1～4所示，具體包括以下步驟：
[0027]1)將苯乙腈與碳酸二甲酯按照質量比1:3加入到反應釜中，回流反應13小時，甲基
化反應后送去蒸餾釜中，80～90℃下蒸餾，蒸餾出多余的碳酸二甲酯，之后送入洗滌釜中，用去離子水在25℃以下的環境中洗滌后靜置分層，下層廢水去廠區廢水站，上層液體送入蒸餾釜，在90～110℃，
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0.09MPa下繼續蒸餾得到BMPPA
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A；
[0028]2)將BMPPA
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A、氫氧化鈉和去離子水按照質量比為1﹕0.4﹕2加入到反應釜中，在95～105℃下反應5h后，反應液送入酸化釜中，向反應液中滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后送入到萃取釜中，再加入二氯甲烷，一段時間后，靜置分層，下層廢水去廠區廢水站，取上層液體在90～110℃，
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0.09MPa下繼續蒸餾得到BMPPA
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B；
[0029]3)將BMPPA
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B、氫溴酸和多聚甲醛按照質量比1:1.25:0.225加入到反應釜中，持續滴加濃硫酸，在6本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種對溴甲基苯基丙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1)將苯乙腈與碳酸二甲酯加入到反應釜中，甲基化反應后送去蒸餾釜，蒸餾出多余的碳酸二甲酯，之后用去離子水洗滌后靜置分層，上層液體繼續蒸餾得到BMPPA
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A；2)將BMPPA
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A、氫氧化鈉和去離子水加入到反應釜中反應一段時間后，向反應液中滴加10％的硫酸溶液使其酸化，之后再加入二氯甲烷，靜置分層后，取上層液體蒸餾得到BMPPA
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B；3)將BMPPA
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B、氫溴酸和多聚甲醛加入到反應釜中，持續滴加濃硫酸，反應一段時間后，加入乙腈使其結晶，之后固液離心，沉淀為BMPPA
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C；4)BMPPA
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C用甲苯溶解后加入到漿洗結晶釜中結晶，離心分離，液體為甲苯母液，將固體送入重結晶釜中，加入甲苯使其溶解后重結晶，離心分離，固體用去離子水洗滌離心后干燥得到BMPPA。2.根據權利要求1所述的對溴甲基苯基丙酸的制備方法，其特征在于：步驟1)中的反應溫度為回流溫度，時間為12h；第一次蒸餾的溫度為80～90℃，第二次蒸餾的溫度為90～110℃，壓力為
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0.09MPa。3.根據權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳良，李容，
申請(專利權)人：貴州天豪民族藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：