本發明專利技術涉及用于干混懸劑的干混懸顆粒，包含所述干混懸顆粒的干混懸劑，及其制備方法和用途。該干混懸顆粒包含陰離子型凝膠劑和陽離子型聚合物，其中，所述陰離子型凝膠劑與所述陽離子型聚合物的重量比為(0.5～50):1。陽離子型聚合物的重量比為(0.5～50):1。陽離子型聚合物的重量比為(0.5～50):1。
【技術實現步驟摘要】
用于干混懸劑的干混懸顆粒及其制備方法和用途
[0001]本專利技術涉及用于干混懸劑的干混懸顆粒，包含所述干混懸顆粒的干混懸劑，及其制備方法和用途。
技術介紹
[0002]質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors，PPIs)是能夠選擇地抑制人體胃黏膜細胞分泌小管膜上的H
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ATP酶(又稱質子泵或酸泵)的藥物。由于該H
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ATP酶是抑制胃酸分泌的最終途徑，對其進行抑制可明顯降低胃酸的分泌，因此，質子泵抑制劑通常被用于治療消化道由于胃酸作用而誘發或導致的疾病(即酸相關疾病)，其包括胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病、手術吻合口潰瘍和卓
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艾綜合癥等。根據作用機理，可以將已知的PPIs分為非可逆性PPIs和可逆性PPIs(Reversible PPI，RPPIs)。其中，非可逆性PPIs主要為苯并咪唑衍生物，能迅速穿過壁細胞膜并蓄積在強酸性的分泌小管中，然后質子化轉化為次磺酰胺類化合物，后者可與H
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ATP酶α亞基中的半胱氨酸殘基上的巰基形成共價結合的二硫鍵，由此使H
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ATP酶不可逆地失活、抑制其泌酸活性(張璇，“質子泵抑制劑
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拉唑類藥物專利技術綜述”，《專利文獻研究2018
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醫藥制藥》，知識產權出版社，北京，2019.9：p554
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567)。目前全球已經上市的此類藥物有：奧美拉唑(Omeprazole)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprozole)、雷貝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)、右蘭索拉唑(Delansoprazole)等。
[0003]與其他的拉唑類藥物相似，艾普拉唑也屬于酸不穩定性化合物。只是，相比于現有的其他拉唑類藥物，艾普拉唑具有更低的穩定性。酸不穩定性化合物是在酸性介質中不穩定但是在中性和堿性介質中具有較好穩定性的物質。這些化合物的共同特點是，在酸介質中，經過迅速地降解/轉變，可以成為生物學上有效的化合物。酸不穩定的質子泵抑制劑在酸性和中性介質中對降解/轉化敏感，用于口服時，應避免其與胃酸接觸而影響其穩定性。解決該問題的方法之一是將這類藥物的口服制劑以腸溶材料包衣，制備成腸溶微丸制劑。
[0004]腸溶微丸通常并不是以直接施用的方式給藥，而是被進一步制成其他劑型以方便給藥，例如被制成片劑、膠囊或者干混懸劑等。干混懸劑是難溶性固體藥物與適宜輔料制成的粉狀物或粒狀物，其在使用前加水振搖即可分散成混懸液。可以向干混懸劑中添加適宜口服的除水以外的其它液體分散介質和添加劑等，從而改善口感等性質。混懸是借助機械方法將不溶性固體微粒接近均勻地分散于適宜液體分散介質中的過程。形成的混懸液中的固體微粒因為分散度大而具有較高的表面自由能，容易聚集，屬于熱力學不穩定系統；而因為混懸液中的固體顆粒大于膠粒，易受重力作用而發生沉降，因而也屬于動力學不穩定系統。
[0005]因此，如何改進干混懸劑，尤其是包含微丸的干混懸劑在添加分散介質，尤其是水制成混懸液時的熱力學和動力學性質，例如達到穩定粘度水平的時間、固體顆粒如微丸穩定懸浮的時間成為本領域所面對的問題。
技術實現思路
[0006]令人驚訝地，專利技術人發現，通過將陰離子型凝膠劑與陽離子型聚合物，如殼聚糖及其衍生物組合用于干混懸顆粒中，可以使由此獲得的混懸液快速地達到穩定的粘度水平，并且制備的混懸凝膠可以使微丸穩定懸浮較長時間。
[0007]本專利技術的目的通過包含陰離子型凝膠劑和陽離子型聚合物的根據本專利技術的干混懸顆粒得以解決，尤其是所述干混懸顆粒的組成可以在形成混懸液/混懸凝膠之后，使微丸穩定地懸浮在混懸凝膠中。因此，通過根據本專利技術的干混懸顆粒能夠提供更快地形成穩定的混懸凝膠的干混懸劑，以及可以使該干混懸劑形成的混懸凝膠中的微丸穩定地懸浮更長時間。
[0008]因此，在一個方面，本專利技術提供了一種用于干混懸劑的干混懸顆粒，其包含陰離子型凝膠劑和陽離子型聚合物，其中，所述陰離子型凝膠劑與所述陽離子型聚合物的重量比為(0.5～50):1。
[0009]根據本專利技術的一個實施方案，所述陰離子型凝膠劑與所述陽離子型聚合物的重量比優選為(0.8～20):1，更優選(0.9～10):1，最優選(1～3):1。
[0010]根據本專利技術的一個實施方案，所述陰離子型凝膠劑選自阿拉伯膠、明膠、海藻酸鹽如海藻酸鈉、果膠、黃原膠、結冷膠、槐豆膠、瓜爾豆膠、瓊脂、卡拉膠、羅望子膠、魔芋膠、決明子膠、黃蓍膠、刺梧桐膠、中的一種、兩種或更多種。
[0011]根據本專利技術的一個實施方案，所述陽離子型聚合物選自殼聚糖或其衍生物。
[0012]根據本專利技術的一個實施方案，所述陽離子型聚合物在干混懸顆粒中的重量百分比為0.5
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5％，優選0.6
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4％，更優選0.8
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3.5％，最優選0.9
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3.0％。
[0013]根據本專利技術的一個實施方案，根據本專利技術的干混懸顆粒還包括粘合劑、崩解劑、稀釋劑和pH調節劑中的一種、兩種或更多種。
[0014]根據本專利技術的一個實施方案，所述粘合劑自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、淀粉中的一種、兩種或更多種。
[0015]根據本專利技術的一個實施方案，所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種、兩種或更多種。
[0016]根據本專利技術的一個實施方案，所述稀釋劑選自木糖醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、麥芽糖醇、果糖中的一種、兩種或更多種。
[0017]根據本專利技術的一個實施方案，所述pH調節劑選自有機酸或無機酸，優選酒石酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸、蘋果酸、谷氨酸、咖啡酸中的一種、兩種或更多種。
[0018]根據本專利技術的一個實施方案，所述干混懸顆粒在水性介質中形成的混懸凝膠的pH值在2.5
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7.0的范圍內；優選在3.0
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5.0的范圍內。
[0019]根據本專利技術的一個實施方案，在制備混懸凝膠時，向根據本專利技術的干混懸顆粒中添加的含水分散介質的量為干混懸顆粒重量的2倍至50倍。
[0020]在又一個方面，本專利技術提供了一種制備根據本專利技術的干混懸顆粒的方法，包括如下步驟：
[0021](1)混合陰離子型凝膠劑和陽離子型聚合物以及任選的其它輔料；
[0022](2)單獨制備粘合劑溶液；
[0023](3)將在步驟(2)中獲得的粘合劑溶液添加至步驟(1)獲得的混合物中以制備潤濕混合物；
[0024]本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.干混懸顆粒，其包含陰離子型凝膠劑和陽離子型聚合物，其特征在于，所述陰離子型凝膠劑與所述陽離子型聚合物的重量比為(0.5～50):1，優選為(0.8～20):1，更優選(0.9～10):1，最優選(1～3):1。2.根據權利要求1所述的干混懸顆粒，其特征在于，所述陰離子型凝膠劑選自阿拉伯膠、明膠、海藻酸鹽如海藻酸鈉、果膠、黃原膠、結冷膠、槐豆膠、瓜爾豆膠、瓊脂、卡拉膠、羅望子膠、魔芋膠、決明子膠、黃蓍膠、刺梧桐膠、中的一種、兩種或更多種。3.根據權利要求1或2所述的干混懸顆粒，其特征在于，所述陽離子型聚合物選自殼聚糖或其衍生物，優選地，所述陽離子型聚合物在干混懸顆粒中的重量百分比為0.5
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5％，優選0.6
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4％，更優選0.8
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3.5％，最優選0.9
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3.0％。4.根據權利要求1
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3中任一項所述的干混懸顆粒，其特征在于，根據本發明的干混懸顆粒還包括粘合劑、崩解劑、稀釋劑和pH調節劑中的一種、兩種或更多種；優選地，所述粘合劑自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、淀粉中的一種、兩種或更多種；優選地，所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種、兩種或更多種；優選地，所述稀釋劑選自木糖醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、麥芽糖醇、果糖中的一種、兩種或更多種；優選地，所述pH調節劑選自有機酸或無機酸，優選酒石酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸、蘋果酸、谷氨酸、咖啡酸中的一種、兩種或更多種。5.根據權利要求1
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4中任一項所述的干混懸顆粒，其特征在于，所述干混懸顆粒在水性介質中形成的混懸凝膠的pH值在2.5
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7.0的范圍內；優選在3.0
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5.0的范圍內；和/或在制備混懸凝膠時，向根據本發明的干混懸顆粒中添加的含水分散介質的量為干混懸顆粒重量的2倍至50倍。6.制備根據權利要求1
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5中任一項所述的干混懸顆粒的方法，包括如下步驟：(1)混合陰離子型凝膠劑和陽離子型聚合物以及任選的其它輔料；(2)單獨制備粘合劑溶液；(3)將在步驟(2)中獲得的粘合劑溶液添加至步驟(1)獲得的混合物中以制備潤濕混合物；(4)將在步驟(3)中獲得的潤濕混合物造粒，以獲得根據本發明的干混懸顆粒；優選地，所述其它輔料包括稀釋劑、pH調節劑、...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李普成，莫雅婷，張象娜，胡斯文，李菁，林偉珊，韓智慧，崔艷南，成彩華，譚杏玲，
申請(專利權)人：麗珠醫藥集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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