抗體藥物偶聯(lián)物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種抗體藥物偶聯(lián)物，具體包含相連接的治療性抗體部分，中間接頭部分和細(xì)胞毒藥物部分。本發(fā)明專利技術(shù)采用的新型連接子實現(xiàn)了抗體藥物偶聯(lián)物的優(yōu)異的抗腫瘤活性和較好的安全性。本發(fā)明專利技術(shù)的抗體藥物偶聯(lián)物可以用于癌癥的預(yù)防或治療。的預(yù)防或治療。的預(yù)防或治療。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
抗體藥物偶聯(lián)物


[0001]本專利技術(shù)涉及抗體藥物偶聯(lián)物，其包含相連接的治療性抗體部分，中間接頭部分和細(xì)胞毒藥物部分。本專利技術(shù)還涉及所述抗體藥物偶聯(lián)物在制備用于預(yù)防及治療癌癥的藥物中的用途。

技術(shù)介紹

[0002]抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody
?
Drug Conjugate，ADC)是結(jié)合了治療性抗體的高特異性和細(xì)胞毒藥物的高殺傷活性的一類藥物，其中治療性抗體部分與細(xì)胞毒藥物部分通過中間的接頭部分連接。目前全球范圍內(nèi)已有至少十款A(yù)DC藥物上市，其中brentuximab vedotin，polatuzumab vedotin與enfortumab vedotin的抗體部分分別針對靶點CD30，CD79b與Nectin
?
4，trastuzumab emtansine與trastuzumab deruxtecan的抗體部分針對HER2靶點，gemtuzumab ozogamicin與inotuzumab ozogamicin的抗體部分分別針對CD33和CD22靶點，sacituzumab govitecan的抗體部分針對TROP2靶點，最新獲批的belantamab mafodotin和loncastuximab tesirine分別針對BCMA和CD19靶點。細(xì)胞毒藥物部分：brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和belantamab mafodotin均采用作用于微管的奧利斯他汀類(auristatins)，trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素類(maytansinoid)毒素分子，gemtuzumab ozogamicin與inotuzumab ozogamicin采用作用于DNA的卡奇霉素類(calicheamicins)毒素分子，trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan均采用喜樹堿類毒素分子,loncastuximab tesirine則采用作用于DNA的PBD二聚體。中間接頭部分：trastuzumab emtansine、belantamab mafodotin采用不可斷裂接頭，其余八個分子都采用可斷裂的接頭。
[0003]艾日布林(eribulin，下式I)為天然海洋產(chǎn)物halichondrin B的一種合成類似物，其可抑制微管生長期，其通過基于微管蛋白的抗有絲分裂機制發(fā)揮作用，導(dǎo)致G2/M細(xì)胞周期的停滯、有絲分裂紡錘體的破壞，并最終在長期的有絲分裂阻滯后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。艾日布林目前已獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和軟組織肉瘤的治療。
[0004][0005]ADC類藥物結(jié)合了細(xì)胞毒小分子的高效能和抗體對特定腫瘤細(xì)胞的高選擇性的雙
重優(yōu)點，當(dāng)前仍然存在開發(fā)可以針對更多適應(yīng)癥的高效低毒的ADC藥物的需求。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0006]在一個方面，本專利技術(shù)提供了一種具有通式Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab表示抗體部分，L表示接頭部分，U表示細(xì)胞毒藥物部分，n為選自1至10的整數(shù)或小數(shù)。
[0007]在一個方面，本專利技術(shù)提供了一種具有通式Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab(抗體部分)可以特異性結(jié)合腫瘤抗原，腫瘤抗原可以選自本領(lǐng)域已知的任何腫瘤預(yù)防或治療的靶點，例如可以選自HER2，EGFR，CD20，CD30，CD33，CD47，CD79b，VEGF，VEGFR，MET，RET，PD
?
1，PD
?
L1等。
[0008]在一些實施方案中，本專利技術(shù)提供了一種具有通式Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab(抗體部分)是可以修飾的，例如包括一個或多個氨基酸序列的改變，增加或減少。
[0009]在一些實施方案中，本專利技術(shù)提供的通式為Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的抗體部分為曲妥珠單抗，其具有下表S1所示的序列。
[0010]表S1曲妥珠單抗序列
[0011][0012]在一個方面，本專利技術(shù)提供了通式為Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中細(xì)胞毒藥物部分U與抗體部分Ab通過接頭部分L偶聯(lián)。本專利技術(shù)的接頭部分L可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法與抗體部分連接，優(yōu)選接頭部分與抗體部分通過巰基和/或氨基連接。在一些更優(yōu)選的實施方案中，本專利技術(shù)的接頭部分通過巰基與抗體部分相連。
[0013]在一個方面，本專利技術(shù)提供通式為Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中細(xì)胞毒藥物部分U與抗體部分Ab通過接頭部分L偶聯(lián)，所述接頭部分可以是可切割的接頭或者不可切割的接頭，在一些實施方案中，本專利技術(shù)的接頭部分為可切割的接頭，例如可以是依賴低pH值降解型(包括腙鍵，碳酸酯鍵等)，蛋白酶解型(包括肽基鍵)或者依賴高谷胱甘肽濃度降解型(包括二硫鍵)等，在另一些實施方案中，本專利技術(shù)的接頭
部分為不可切割的接頭，例如可以是馬來酰亞氨基己酰基等。
[0014]在一個方面，本專利技術(shù)提供了一種通式為Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中抗體部分Ab與一個或更多個細(xì)胞毒藥物部分U偶聯(lián)，細(xì)胞毒藥物例如可以選自生物堿類、抗代謝類、抗腫瘤抗生素類、烷化劑類及鉑類等，優(yōu)選的細(xì)胞毒性藥物為微管抑制劑類細(xì)胞毒藥物(包括美登素類、奧利斯他汀類、艾日布林類等)或者作用于DNA的細(xì)胞毒藥物(包括卡奇霉素類、duocarmycin類、PBD(pyrrolobenzodiazepine)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類等)。
[0015]在一些具體實施方案中，本專利技術(shù)提供的通式為Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的細(xì)胞毒藥物部分U為微管抑制劑。
[0016]在一些具體實施方案中，本專利技術(shù)提供的通式為Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的細(xì)胞毒藥物部分U為艾日布林或其衍生物。
[0017]在一個方面，本專利技術(shù)提供了一種具有通式Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab表示抗體部分，L表示接頭部分，U表示細(xì)胞毒藥物部分，n為選自1至10的整數(shù)或小數(shù)，其中所述抗體藥物偶聯(lián)物包含以下式IIIa所示的結(jié)構(gòu)：
[0018][0019]其中，
[0020]L為
?
(CR1R2)m1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】

【技術(shù)特征摘要】
1.具有通式Ab
?
(L
?
U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab表示抗體部分，L表示接頭部分，U表示細(xì)胞毒藥物部分，n為選自1至10的整數(shù)或小數(shù)，其特征在于，所述抗體藥物偶聯(lián)物包含以下式IIIa所示的結(jié)構(gòu)：其中，L為
?
(CR1R2)m1?
(CR3R4)m2?
(CR5R6)m3?
(CR7R8)m4?
X
?
；R1、R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1?6烷基、任選被鹵代的C1?6烷基、C3?7環(huán)烷基、C3?7雜環(huán)基、C6?
10
芳基、C5?
12
雜芳基，或者，R1和R2與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R3、R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1?6烷基、任選被鹵代的C1?6烷基、C3?7環(huán)烷基、C3?7雜環(huán)基、C6?
10
芳基、C5?
12
雜芳基，或者，R3和R4與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R5、R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1?6烷基、任選被鹵代的C1?6烷基、C3?7環(huán)烷基、C3?7雜環(huán)基、C6?
10
芳基、C5?
12
雜芳基，或者，R5和R6與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；R7、R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C1?6烷基、任選被鹵代的C1?6烷基、C3?7環(huán)烷基、C3?7雜環(huán)基、C6?
10
芳基、C5?
12
雜芳基，或者，R7和R8與其相連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；X選自
?
NH
?
或
?
O
?
；m1、m2、m3、m4相同或不同，且各自獨立地選自0或1；R
a
選自氫原子、氘原子、任選被取代的C1?6烷基、任選被取代的C3?7環(huán)烷基、任選被取代的C3?7雜環(huán)基、任選被取代的C6?
10
芳基、任選被取代的C5?
12
雜芳基；R
b
選自氫原子、氘原子、任選被取代的C1?6烷基、任選被取代的C3?7環(huán)烷基、任選被取代的C3?7雜環(huán)基、任選被取代的C6?
10
芳基、任選被取代的C5?
12
雜芳基；或者R
a
與R
b
與其相連接的原子一起形成任選被取代的5至8元的雜環(huán)基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述抗體藥物偶聯(lián)物包含以下式IVa所示的結(jié)構(gòu)：
3.根據(jù)權(quán)利要求1
?
2任一項所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述抗體藥物偶聯(lián)物為以下式V所示結(jié)構(gòu)：其中，Ab表示抗體部分；n為選自1
?
10的整數(shù)或小數(shù)。4.根據(jù)權(quán)利要求1
?
3任一項所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L為
?
(CR1R2)m1?
(CR3R4)m2?
(CR5R6)m3?
(CR7R8)m4?
O
?
。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L為
?
(CR1R2)m1?
(CR3R4)m2?
(CR5R6)m3?
O
?
。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L為
?
(CR1R2)m1?
(CR3R4)m2?
O
?
。7.根據(jù)權(quán)利要求1
?
3任一項所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L為
?
(CR1R2)m1?
(CR3R4)m2?
(CR5R6)m3?
(CR7R8)m4?
N
?
。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L為
?
(CR1R2)m1?
(CR3R4)m2?
(CR5R6)m3?
N
?
。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，L為
?
(CR1R2)m1?
(CR3R4)m2?
N
?
。10.根據(jù)權(quán)利要求1
?
9任一項所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，R
a
與R
b
各自獨立地選自氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基。11.權(quán)利要求1
?
10任一項所述的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于預(yù)防或治療癌癥的藥物中的用途。12.式IV所示結(jié)構(gòu)的接頭
?
藥物中間體化合物：
其中，L為
?
(CR1R2)m1?
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉飛，豐巍偉，唐小齊，譚肖，王斌，
申請(專利權(quán))人：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：