氯離子及靶向氯離子通道的化合物在調(diào)控鐵死亡中的應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供了一種氯離子及靶向氯離子通道的化合物在調(diào)控鐵死亡中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，鐵死亡過(guò)程中氯離子進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞外的氯離子濃度與鐵死亡死亡率成正比，降低細(xì)胞外氯離子濃度可有效抑制鐵死亡發(fā)生。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)所述的GlyH

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
氯離子及靶向氯離子通道的化合物在調(diào)控鐵死亡中的應(yīng)用


[0001]本專(zhuān)利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及氯離子及靶向氯離子通道的化合物在調(diào)控鐵死亡中的應(yīng)用。

技術(shù)介紹

[0002]鐵死亡(Ferroptosis)是一種鐵依賴的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、焦亡和銅死亡的細(xì)胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要特征為：依賴鐵離子參與的芬頓反應(yīng)(Fenton reaction)、依賴酯氧合酶等關(guān)鍵蛋白參與的細(xì)胞膜系統(tǒng)內(nèi)不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體縮小及內(nèi)脊消失等。研究證明，鐵死亡參與各種病理及生理過(guò)程，如：腫瘤、組織缺血再灌注損傷、神經(jīng)相關(guān)疾病、心臟病、脂肪肝、肺纖維化化、機(jī)體免疫監(jiān)控等。
[0003]通常情況下，細(xì)胞質(zhì)的氯離子濃度為5～40mM，而細(xì)胞外的氯離子濃度要高的多，約為120mM。跨膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子通道對(duì)于維持這種濃度差異起著重要作用。而細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度的改變，會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)的pH值以及自噬過(guò)程，并會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡等。
[0004]RSL3((1S,3R)
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RSL3)是一種谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)的抑制劑，降低GPX4對(duì)過(guò)氧化脂質(zhì)的清除，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化累積，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。作為鐵死亡的誘導(dǎo)劑，RSL3可十分快速有效地誘導(dǎo)與致瘤性RAS的協(xié)同致死。低濃度(10ng/ml)RSL3抑制BJ
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TERT/LT/ST/RASV12以及DRD細(xì)胞的生長(zhǎng)，在處理后8小時(shí)可殺死敏感細(xì)胞。除此之外，多種數(shù)據(jù)證明RSL3在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)具有良好的效果，100mg/kg的RSL3以皮下注射的方式就可以有效減少裸鼠移植腫瘤的體積。ML210是另一種靶向GPX4的小分子抑制劑，通過(guò)結(jié)合GPX4的硒代半胱氨酸殘基使GPX4失活。
[0005]SLC26A11 solute carrier family 26member 11(SLC26A11)是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的位于細(xì)胞質(zhì)膜上的氯離子通道蛋白，屬于溶質(zhì)載體26(SLC26)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子蛋白(CFTR，cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)是在哺乳動(dòng)物呼吸道、腸道、胰腺和睪丸的上皮細(xì)胞中表達(dá)的cAMP激活的氯離子通道。目前，SLC26A11和CFTR都是氯離子通道蛋白，其共同的抑制劑最主要有2種：噻唑烷酮類(lèi)化合物和嘧啶(硫)酮類(lèi)化合物(分別是PPQ
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102和GlyH
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101)。PPQ
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102可同時(shí)抑制SLC26A11和CFTR氯電流。PPQ
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102在生理pH下不帶電，因此不受膜電位依賴性細(xì)胞分配或阻斷效率的影響。GlyH
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101也是SLC26A11和CFTR氯離子通道蛋白的共同抑制劑。研究表明GlyH
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101也有抗增殖活性。同時(shí)，KM11060是一種F508缺失
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囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑(F508del
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CFTR)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的校正劑，是一種CFTR蛋白的十分高效的激活劑。在低溫孵育的細(xì)胞中，觀察到KM11060處理過(guò)的細(xì)胞表面表達(dá)的CFTR增強(qiáng)75％，提示通過(guò)KM11060促進(jìn)癌細(xì)胞死亡也許可作為一種抗腫瘤細(xì)胞的靶向治療法。
[0006]迄今，對(duì)于細(xì)胞外氯離子濃度及靶向氯離子相關(guān)通道蛋白的化合物與鐵死亡之間的關(guān)系并不清楚。發(fā)掘氯離子及靶向氯離子通道的相關(guān)化合物將有利于為相關(guān)疾病的治療提供新的思路和方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

[0007]本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種氯離子在調(diào)控鐵死亡中的應(yīng)用。
[0008]本專(zhuān)利技術(shù)的另一目的在于，提供一種靶向氯離子通道的化合物在調(diào)控鐵死亡中的應(yīng)用。
[0009]本專(zhuān)利技術(shù)的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0010]一種調(diào)控鐵死亡的方法，是通過(guò)控制細(xì)胞外氯離子的濃度實(shí)現(xiàn)的。
[0011]所述的細(xì)胞外氯離子的濃度與鐵死亡過(guò)程中的細(xì)胞死亡率成正比。
[0012]所述的細(xì)胞外氯離子的濃度對(duì)鐵死亡的影響是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞環(huán)境的氯離子濃度和/或通過(guò)靶向氯離子通道的化合物調(diào)節(jié)氯離子進(jìn)出細(xì)胞進(jìn)而調(diào)控鐵死亡實(shí)現(xiàn)。
[0013]靶向氯離子通道的化合物在制備鐵死亡調(diào)控藥物中的應(yīng)用。
[0014]所述的鐵死亡調(diào)控藥物包括鐵死亡抑制劑和/或鐵死亡促進(jìn)劑。
[0015]所述的靶向氯離子通道的化合物包括靶向SLC26A11和/或靶向CFTR的化合物。
[0016]所述的靶向氯離子通道的化合物包括GlyH
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101、PPQ
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102、KM11060中的至少一種。
[0017]氯離子在制備鐵死亡調(diào)控藥物中的應(yīng)用。
[0018]GlyH
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101在制備鐵死亡抑制劑中的應(yīng)用。
[0019]PPQ
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102在制備鐵死亡抑制劑中的應(yīng)用。
[0020]KM11060在制備鐵死亡促進(jìn)劑中的應(yīng)用。
[0021]低氯離子的培養(yǎng)基在調(diào)控鐵死亡中的應(yīng)用。
[0022]所述的低氯離子的培養(yǎng)基是將培養(yǎng)基中氯化鈉替換為其他鈉鹽制備得到的；優(yōu)選為替換為葡萄糖酸鈉。
[0023]所述的低氯離子的培養(yǎng)基滲透壓與正常培養(yǎng)基相同。
[0024]所述的鐵死亡為由鐵依賴的脂質(zhì)氧化損傷引起的細(xì)胞死亡模式。
[0025]上述的細(xì)胞為纖維肉瘤細(xì)胞系HT
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1080細(xì)胞或293T細(xì)胞。
[0026]所述的鐵死亡為RSL3、ML210和Erastin中的至少一種誘導(dǎo)產(chǎn)生的。
[0027]所述的GlyH
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101、PPQ
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102是一種SLC26A11和囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子蛋白(CFTR)抑制劑。
[0028]所述的KM11060是靶向CFTR的抑制劑。
[0029]所述的GlyH
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101、PPQ
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102、KM11060的使用濃度為1～50μM。
[0030]所述的鐵死亡調(diào)控藥物包括治療有效量的GlyH
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101、PPQ
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102、KM11060和藥學(xué)上可接受的載體。
[0031]鐵死亡發(fā)生過(guò)程中有氯離子流入細(xì)胞。
[0032]所述的氯離子及靶向氯離子通道的化合物在制備治療/預(yù)防組織缺血再灌注和/或神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
[0033]所述的治療/預(yù)防組織缺血再灌注和/或神經(jīng)退行性疾病藥物包括治療有效量的靶向氯離子通道的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
[0034]所述的組織缺血再灌注為腎臟缺血再灌注。
[0035]所述的神經(jīng)退行性疾病為阿爾茨海默癥。
[0036]所述的氯離子及靶向氯離子通道的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0037]所述的腫瘤為纖維肉瘤、腎癌、乳腺癌中的至少一種。<本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種調(diào)控鐵死亡的方法，其特征在于是通過(guò)控制細(xì)胞外氯離子的濃度實(shí)現(xiàn)的。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的細(xì)胞外氯離子的濃度對(duì)鐵死亡的影響是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞環(huán)境的氯離子濃度和/或通過(guò)靶向氯離子通道的化合物調(diào)節(jié)氯離子進(jìn)出細(xì)胞進(jìn)而調(diào)控鐵死亡實(shí)現(xiàn)。3.靶向氯離子通道的化合物在制備鐵死亡調(diào)控藥物中的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的鐵死亡調(diào)控藥物為鐵死亡抑制劑和/或鐵死亡促進(jìn)劑。5.GlyH
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【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黃俊祺，黃棣淳，麥海楹，丘挺剛，代張帥，王超，曹靈博，何容涵，祝心舟，孔杰文，劉樹(shù)宸，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：暨南大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：