N-羥胺的選擇性N-甲酰化反應(yīng)方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了選擇性Ｎ－甲酰基化Ｎ－羥胺的方法。（*該技術(shù)在2021年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及N-羥胺的選擇性N-甲酰化反應(yīng)方法。本專利技術(shù)公開了一種大規(guī)模從N-羥胺和2，2，2-三氟乙基甲酸酯合成N-羥基甲酰胺的方法。雖然已公開了烯醇和2，2，2-三氟乙基甲酸酯的甲酰化反應(yīng)(Zayia，G.H.Organic Lett.1999，1，989-991)，但還沒有公開過N-羥胺與這種試劑的甲酰化反應(yīng)。本專利技術(shù)的一種技術(shù)方案提供了一種N-羥胺轉(zhuǎn)化為N-羥基甲酰胺的方法，該方法包括在任選被緩沖的溶劑中，N-羥胺和2，2，2-三氟乙基甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)。表明詳述下列術(shù)語具有指定的含義這里使用的“烷基”代表從直鏈或支鏈的飽和烴上移去一個氫原子得到的一價基團(tuán)。這里使用的“C1-C4烷基”代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。本專利技術(shù)的烷基包括甲基、乙基、丙基、叔丁基和相似基團(tuán)。這里使用的“芳基”代表苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基和茚基。具有稠合到芳環(huán)的不飽和或部分飽和環(huán)的芳基可通過基團(tuán)的飽和部分或不飽和部分連接。這里使用的“芳烷基”代表通過烷基與母體基團(tuán)連接的芳基。這里使用的“被緩沖的溶劑”代表包含一種試劑的溶劑，該試劑在溶液中能夠中和酸和堿，并因此在反應(yīng)過程中能夠保持pH值在溶液原始pH值或其附近。典型的緩沖試劑碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣和類似的物質(zhì)；碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和類似物；磷酸鹽例如磷酸鉀、磷酸氫鉀、磷酸二氫鈉和類似物；叔胺例如三乙基胺、二異丙基乙基胺和類似物；任選取代的吡啶例如二甲基吡啶、吡啶、三甲吡啶和類似物；咪唑；和羧酸鹽例如甲酸鈉、碳酸鉀和類似物。這里使用的“環(huán)烷基”代表單價飽和環(huán)烴基團(tuán)。這里使用的“(環(huán)烷基)烷基”代表通過亞烷基與分子母體部分連接的環(huán)烷基。這里使用的“-C2-C8二烷基醚”代表-R1-O-R2，其中R1和R2各自為C1-C4烷基，或者R1和R2和它們連接的氧原子形成四氫吡喃基或四氫吡喃基環(huán)。這里使用的“吸電子基團(tuán)”代表在分子中比相同位置的氫原子吸引電子能力更強(qiáng)的基團(tuán)。吸電子基團(tuán)的例子包括烷酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基和類似物。這里使用的“雜芳基”代表具有5或6個環(huán)原子的環(huán)芳香基團(tuán)，其中至少一個環(huán)原子選自氧、硫和氮，其余環(huán)原子為碳。本專利技術(shù)中的雜芳基包括衍生自呋喃、咪唑、異喹啉、異噻唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-二唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、喹啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、噻吩、三唑和四唑的基團(tuán)。這里使用的“雜芳基烷基”代表通過烷基結(jié)合到分子母體部分的雜芳基。這里使用的“N-羥胺”代表NHR3(OR4)，其中R3為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的在反應(yīng)條件下保持穩(wěn)定的任一種基團(tuán)；R4選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)芳基、(環(huán)芳基)烷基、雜芳基和雜芳基烷基。這里使用的“N-羥基甲酰胺”代表NR3(CHO)(OR4)，其中R3和R4根據(jù)前面的定義。這里使用的“取代的吡啶”代表任選被選個、兩個或三個甲基取代的吡啶。取代的吡啶的例子包括2-甲基吡啶；3-甲基吡啶；4-甲基吡啶；2，6-二甲基吡啶；2，5-二甲基吡啶；2，4-二甲基吡啶；2，4，6-三甲基吡啶；2，3，5-三甲基吡啶等。合成方法結(jié)合下列說明制備本專利技術(shù)化合物方法的圖解合成方案，可以更好的理解本專利技術(shù)的方法和化合物。方案1 如附圖說明圖1所示，通式(1)化合物用2，2，2-三氟乙基甲酸酯(2)處理可以轉(zhuǎn)化為通式(3)化合物，其中2，2，2-三氟乙基甲酸酯(2)可以使用J.Chem.Soc.B1971，826-831.中公開的方法制備。用于這些反應(yīng)的溶劑的例子包括四氫呋喃、叔丁基甲醚，二乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2，2，2-三氟乙醇、甲酸、甲苯和它們的混合物。反應(yīng)溫度為約35℃至約75℃，并根據(jù)溶劑進(jìn)行選擇。反應(yīng)時間通常為約4至約18小時。當(dāng)通式(1)化合物或通式(3)化合物為酸性敏感時，優(yōu)選反應(yīng)使用緩沖劑。典型的緩沖劑包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、叔胺、任選取代的吡啶、咪唑和羧酸鹽。優(yōu)選緩沖劑為咪唑或羧酸鹽。更優(yōu)選緩沖劑為咪唑或甲酸鈉。實施例1(1S)-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-(((4′-(三氟甲氧基(11′-二苯基)-4-基)氧基)甲基)乙基-(N-羥基)甲酰胺將3-((2S)-2-(N-羥氨基)-3-((4′-(三氟甲氧基)(1，1′-二苯基)-4-基)氧基)丙基)-5，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮，對甲苯磺酸鹽(1.95kg，根據(jù)本申請人的WO99/06361公開的方法制備)在15％(w/w)的碳酸鉀(4.29kg)、四氫呋喃(5.07g)和甲基叔丁醚(4.12kg)中的溶液攪拌直至全部固體溶解分為水相和有機(jī)相。有機(jī)相用25％(w/w)氯化鈉(3.83kg)洗滌，用四氫呋喃(0.58kg)處理，然后濃縮為游離堿的20-30％(w/w)溶液。溶液用2，2，2-三氟乙基甲酸酯試劑(5.27kg 71.9％(w/w)(3.79kg，10當(dāng)量)溶液)處理，攪拌回流4小時；冷卻至30℃，用水(5.33kg)和甲基叔丁醚(7.62kg)處理，用15％(w/w)碳酸氫鉀(每次5.3kg)洗至洗液的pH值≥8，然后濃縮。剩余物用乙酸乙酯(7.133kg)溶解，用庚烷(10.71kg)處理，期間有固體開始沉淀，攪拌18小時并過濾。濾餅用1∶2(v/v)乙酸乙酯/庚烷(5.63kg)洗，抽濾干燥，然后在有氮氣釋放(nitrogenbleed)的條件下在100℃真空干燥(100mmHg)，得到2.685kg(91.8％，大于99％ee)想要的產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(br s，0.5H)，9.80(br s，0.5H)，8.41(br s，0.5H)，8.37(br s，0.5H)，8.35(s，0.5H)，7.95(s，0.5H)，7.76(d，2H，J＝8.9Hz)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.04(d，2H，J＝8.9Hz)，4.92-4.80(m，0.5H)，4.50-4.38(m，0.5H)，4.28-4.06(m，2H)，3.82-3.68(m，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H).實施例2N-羥基((1S)-1-苯乙基)甲酰胺實施例2A(1S)-N-((4-甲氧基苯基)亞甲基)-1-苯基乙基胺將對甲氧基苯甲醛(11.24g，82.5mmol)和(S)-α甲基芐基胺(10.0g，82.5mmol)在甲苯(100ml)中的混合物回流加熱，用Dean-Stark裝置除去水。在冷卻到周圍環(huán)境溫度后，濃縮混合物得到20.15g(100％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.45-7.15(m，5H)，4.50(q，1H，J＝6.6Hz)，3.82(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.6Hz).實施例2BN-((1S)-1-苯基乙基)羥胺實施例2A(7.15g，30mmol)在四氫呋喃(75mL)中的-78℃溶液用3-氯過氧苯甲酸(15g，60mmol)溶液處理，溫?zé)岬?℃，攪拌2小時，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種將Ｎ－羥胺轉(zhuǎn)化為Ｎ－羥基甲酰胺的方法，包括在任選被緩沖的溶劑中使Ｎ－羥胺與２，２，２－三氟乙基甲酸酯反應(yīng)。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DR希爾，CN肖，R庫魯庫拉蘇里亞，SJ維滕博格，
申請(專利權(quán))人：艾博特公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]