本發明專利技術公開了一種供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑及其制備方法與應用。本發明專利技術首先將藥物和磷脂形成磷脂復合物—水混懸液，一方面經滅菌后可作為供霧化吸入用混懸液，另一方面可通過與全氟溴辛烷乳劑混合后噴霧干燥，制備成為磷脂復合物多孔微粒及干粉吸入劑，高效遞送到肺部。本發明專利技術的磷脂復合物混懸液或多孔微粒采用肺部相容的磷脂為輔料，具有良好的安全性；可同時包載一種或多種藥物，遞送到肺部后，可在肺部實現藥物緩釋，提高藥物的肺組織親和性和肺部生物利用度，延長藥物的肺部作用時間，從而減少患者的用藥頻次，提高患者順從性。提高患者順從性。
【技術實現步驟摘要】
一種供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑及其制備方法與應用
[0001]本專利技術涉及一種供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑及其制備方法與應用。具體而言，本專利技術涉及一種以磷脂為輔料的供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑及其制備方法，還涉及其在制備用于呼吸系統疾病預防和/或治療藥物中的應用。本專利技術屬于醫藥
技術介紹
[0002]開發肺部選擇性高、安全穩定、長效的吸入制劑是藥劑學工作者亟待解決的重大研究課題。大量文獻報道了不同緩釋載體控制藥物肺部釋放速度的制劑技術，其中應用的緩釋載體類型主要包括有聚合物微粒、多孔聚合物微粒、納米乳/囊泡、納米粒、固體脂質納米粒、聚合物膠束、樹突狀聚合物等。針對上述載體的肺部吸入制劑藥代動力學研究發現這些載體可實現藥物的肺部緩釋、延長藥物作用時間并降低全身毒副作用，從而提高了藥物抗肺癌、抗肺部感染、抗肺動脈高壓等不同肺部疾病的療效。
[0003]盡管這些肺部緩釋制劑技術在實驗室研究中具有提高吸入藥物療效方面的巨大潛力。但是，這些緩釋載體大多使用了聚合物材料，這些高分子材料通常在肺部消除較慢，容易產生一定的蓄積效應，存在潛在的安全性問題，難以實現臨床應用。目前批準用于肺部給藥的輔料非常少，只有少量糖類、氨基酸類、磷脂類、表面活性劑類及低分子量PEG等輔料可用于吸入給藥。文獻報道的肺部緩釋制劑僅有脂質體制劑使用了基于肺部相容的輔料制備，并已進入臨床試驗和應用。
[0004]但脂質體制劑的制備和應用存在較多技術瓶頸和局限性。脂質體制劑通常存在穩定性較差和載藥量低等缺點，尤其是存在肺部藥物釋放不充分的問題。例如，阿米卡星肺部吸入脂質體單次給藥的肺組織藥物濃度可平緩持續168小時，但臨床用藥依然需要24小時1次；法舒地爾制備成脂質體后吸入給藥時，肺部藥物濃度持續24小時以上，為游離藥物給藥的24倍，但其抗肺動脈高壓作用只能夠持續3小時，只有吸入給予游離藥物的3倍。因此有必要研發新型載藥和緩釋機制的具有臨床應用潛力的肺部緩釋制劑技術。
技術實現思路
[0005]本專利技術公開了一種不同于脂質體的以磷脂為輔料的供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑及其制備方法，該制劑具有延長親水性藥物肺部作用時長的特性。
[0006]為了達到上述目的，本專利技術采用了以下技術手段：
[0007]本專利技術的一種供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑，所述的藥物緩釋制劑為藥物
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磷脂復合物混懸液或含藥物
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磷脂復合物的噴霧干燥多孔微粒；
[0008]其中，所述的藥物
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磷脂復合物混懸液通過如下方法制備獲得：
[0009](1)將藥物和磷脂按適當質量比溶于有機溶劑中進行反應，即得磷脂復合物；
[0010](2)將磷脂復合物減壓蒸餾結合真空干燥完全去除有機溶劑，或者在反應完成后、加入膽固醇直至溶解、減壓蒸餾結合真空干燥完全去除有機溶劑，得磷脂復合物干粉；
[0011](3)藥物
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磷脂復合物干粉加入生理鹽水后，經適當分散沖氮后采用高壓滅菌形成
藥物
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磷脂復合物混懸液；
[0012]其中，所述的含藥物
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磷脂復合物的噴霧干燥多孔微粒通過如下方法制備獲得：
[0013](1)將藥物和磷脂按適當質量比溶于有機溶劑中進行反應，即得磷脂復合物；將磷脂復合物減壓蒸餾結合真空干燥完全去除有機溶劑，得磷脂復合物干粉；磷脂復合物干粉分散在去離子水溶液中得磷脂復合物混懸液；或者
[0014]將磷脂溶解在有機溶劑中，減壓蒸餾后成膜，然后將藥物水溶液加入成膜的磷脂容器中，充分混合后在超聲條件下反應，即得磷脂復合物混懸液；
[0015](2)將磷脂分散于加熱的含有氯化鈣的去離子水溶液中，滴加油相全氟溴辛烷(PFOB)并高速攪拌形成初乳，后通過高壓均質形成載體乳液；
[0016](3)將藥物
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磷脂復合物混懸液和載體乳液攪拌混合均勻；
[0017](4)噴霧干燥制備得到含藥物
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磷脂復合物的噴霧干燥多孔微粒。
[0018]其中，優選的，所述的藥物為親水性藥物，即在適當pH條件下水溶液中溶解度大于0.5mg/mL的藥物。
[0019]其中，優選的，所述的藥物和磷脂的質量比為1∶1
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4，優選為1∶3。
[0020]其中，優選的，所述的藥物和磷脂于有機溶劑中進行反應的溫度為30℃
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60℃，時間為0.5
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2h，優選為50℃，反應時間為1h。
[0021]其中，優選的，所述磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺
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甲氧基聚乙二醇(DPPE
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PEG)以及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺
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聚乙二醇(DSPE
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PEG)中的一種或兩種以上的混合物。
[0022]其中，優選的，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或者氯仿中的一種或者兩種以上的混合物。
[0023]其中，優選的，步驟(3)中將載體乳液與藥物
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磷脂復合物混懸液按其各自所含磷脂的質量比為1∶1
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3混合均勻。
[0024]進一步的，本專利技術還提出了所述的供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑在制備可吸入霧化氣溶膠或干粉吸入劑中的應用。
[0025]其中，優選的，所述的藥物
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磷脂復合物混懸液經空氣壓縮霧化器或振動篩孔霧化器形成可吸入霧化氣溶膠。
[0026]其中，優選的，將所述的多孔微粒制備成干粉吸入劑，干粉吸入劑形成的氣溶膠空氣動力學平均質量粒徑小于5微米，小于5微米的可吸入微粒粒子分數至少為裝置噴出藥量的40％。
[0027]相較于現有技術，本專利技術的有益效果是：
[0028]本專利技術公開了藥物
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磷脂復合物混懸液和藥物
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磷脂復合物多孔微粒的制備方法。本專利技術首先將藥物和磷脂形成磷脂復合物
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水混懸液，一方面經滅菌后可作為供霧化吸入用混懸液，另一方面可通過與全氟溴辛烷乳劑混合后噴霧干燥，制備成為磷脂復合物多孔微粒及干粉吸入劑，高效遞送到肺部。本專利技術的磷脂復合物混懸液或多孔微粒采用肺部相容的磷脂為輔料，具有良好的安全性；可同時包載一種或多種藥物，遞送到肺部后，可在肺部實現藥物緩釋，提高藥物的肺組織親和性和肺部生物利用度，延長藥物的肺部作用時間，從而減少患者的用藥頻次，提高患者順從性。
[0029]和脂質體制劑相比，本專利技術所制備的基于磷脂復合物的藥物制劑其具有載藥量
高、穩定性好、制備方法簡單等優點。藥物
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磷脂復合物制備方法文獻已有較多報道，那就是，藥物和磷脂溶于有機溶劑后反應即可形成，經減壓真空干燥可得干燥粉體。但本專利技術意外發現磷脂復合物粉體經攪拌、超聲或均質分散后可獲得儲存穩定的混懸本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑，其特征在于，所述的藥物緩釋制劑為藥物
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磷脂復合物混懸液或含藥物
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磷脂復合物的噴霧干燥多孔微粒；其中，所述的藥物
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磷脂復合物混懸液通過如下方法制備獲得：(1)將藥物和磷脂按適當質量比溶于有機溶劑中進行反應，即得磷脂復合物；(2)將磷脂復合物減壓蒸餾結合真空干燥完全去除有機溶劑，或者在反應完成后、加入膽固醇直至溶解、減壓蒸餾結合真空干燥完全去除有機溶劑，得磷脂復合物干粉；(3)藥物
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磷脂復合物干粉加入生理鹽水后，經適當分散沖氮后采用高壓滅菌形成藥物
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磷脂復合物混懸液；其中，所述的含藥物
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磷脂復合物的噴霧干燥多孔微粒通過如下方法制備獲得：(1)將藥物和磷脂按適當質量比溶于有機溶劑中進行反應，即得磷脂復合物；將磷脂復合物減壓蒸餾結合真空干燥完全去除有機溶劑，得磷脂復合物干粉；磷脂復合物干粉分散在去離子水溶液中得磷脂復合物混懸液；或者將磷脂溶解在有機溶劑中，減壓蒸餾后成膜，然后將藥物水溶液加入成膜的磷脂容器中，充分混合后在超聲條件下反應，即得磷脂復合物混懸液；(2)將磷脂分散于加熱的含有氯化鈣的去離子水溶液中，滴加油相全氟溴辛烷(PFOB)并高速攪拌形成初乳，后通過高壓均質形成載體乳液；(3)將載體乳液和藥物
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磷脂復合物混懸液攪拌混合均勻；(4)噴霧干燥制備得到含藥物
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磷脂復合物的噴霧干燥多孔微粒。2.根據權利要求1所述的供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑，其特征在于，所述的藥物為親水性藥物，即在pH 5
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8條件下水溶液中溶解度大于0.5mg/mL的藥物。3.根據權利要求1所述的供肺部吸入使用的藥物緩釋制劑，其特征...
【專利技術屬性】
技術研發人員：廖永紅，楊飛飛，陳韡亞，劉春雨，叢旖君，
申請(專利權)人：中國醫學科學院藥用植物研究所，
類型：發明
國別省市：
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