本發明專利技術公開了具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿及其用途，具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿結構式如式I或式II所示：通過體外實驗，證實了本發明專利技術的如式I或式II所示的芐基異喹啉生物堿具有乙酰膽堿酯酶抑制作用；進而，上述芐基異喹啉生物堿的藥用鹽，以上述具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿為唯一活性成分的藥物組合物，以上述具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿的可藥用鹽為唯一活性成分的藥物組合物也具有乙酰膽堿酯酶抑制活性，可用于開發成乙酰膽堿酯酶抑制劑，治療乙酰膽堿酯酶異常升高相關疾病。疾病。疾病。
【技術實現步驟摘要】
具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿及其用途
[0001]本專利技術屬于醫藥
，特別涉及一種具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿及其用途。
技術介紹
[0002]乙酰膽堿酯酶(AChE)是生物神經傳導中的一種關鍵性酶，在膽堿能突觸間，該酶能降解乙酰膽堿，終止神經遞質對突觸后膜的興奮作用，保證神經信號在生物體內的正常傳遞，參與細胞的發育和成熟，并能促進神經元發育和神經再生。機體內AChE水平增高，會導致乙酰膽堿水解增加，引起腦內乙酰膽堿濃度降低，從而造成記憶力下降、認知功能障礙等疾病癥狀。AChE水平升高是神經系統疾病(阿爾茨海默癥)、高血壓、冠心病等臨床的一個重要表現和致病因素
[1,2]。乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChIs)是一類能與膽堿酯酶(AChE)結合，并抑制AChE活性的藥物，是臨床上治療阿爾茨海默癥等疾病的一類重要藥物
[3,4]。目前臨床上常用的乙酰膽堿酯酶抑制劑主要有多奈哌齊，加蘭他敏，石杉堿甲和利斯的明等，存在藥物選擇性少和比薩綜合癥等副作用的問題
[3,5]。因此，新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的研發是臨床治療阿爾茨海默癥等神經系統疾病的重要突破口，值得深入研究。
[0003]天然產物結構和來源的多樣性賦予其生物活性的多樣性，是AChIs的重要來源。近年來，研究人員致力于從天然產物中尋找高效、低毒的阿爾茨海默癥治療藥物，發現了一些具有膽堿酯酶抑制活性的化合物，主要為生物堿類、萜類、黃酮類和香豆素類，其中生物堿類占的比重較大。如1864年從毒扁豆中首次發現的天然乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿，臨床上用于治療阿爾茨海默氏癥、重癥肌無力、青光眼和γ
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羥基丁酸中毒等；從蛇足石杉中分離得到的生物堿石杉堿甲(商品名：雙益平)已經應用于臨床阿爾茨海默病的治療，為我國自行研制的天然藥物。因此，從天然產物中探索發現乙酰膽堿酯酶抑制劑具有極強的可行性。
[0004]傳統中藥延胡索，又名元胡，為罌粟科(Papaveraceae)紫堇屬(Corydalis)植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)的干燥塊莖，具有活血散瘀、理氣止痛等功效
[6]。現代藥理學研究證明異喹啉類生物堿為延胡索的主要化學成分，特別是紫堇堿、去氫紫堇堿、黃連素、巴馬汀、延胡索乙素因具有鎮痛、鎮靜、抗高血壓、抗瘧疾和抗腫瘤等作用被認為是延胡索的主要活性成分
[7
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13]。此外，從延胡索中發現的巴馬汀、小檗堿、去氫紫瑾堿等成分表現出了較好的乙酰膽堿酯酶抑制活性
[14]。因此，從延胡索中發現結構新穎的具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的異喹啉生物堿并開發成臨床用藥具有較強的研究基礎和可行性。前期課題組通過活性跟蹤等策略，從活性部分分離得到了具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的新型芐基異喹啉生物堿
[15]，繼而對剩余活性組分進行了深入的分離工作，發現了一個具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的新穎骨架類芐基異喹啉生物堿，迄今為止，尚未見有國內外的相關報道。
[0005]參考文獻：
[0006][1]Bartus R T,Dean R L,Beer B,et al.The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction[J].Science,1982,217(4558):408
?
14.
[0007][2]Barone P,Santangelo G,Amboni M,et al.Pisa syndrome in Parkinson
’
s disease and Parkinsonism:clinical features,pathophysiology,and treatment[J].Lancet Neurology,2016,15(10):1063
?
74.
[0008][3]荊國曉,董小娟.乙酰膽堿酯酶抑制劑罕見不良反應比薩綜合征分析[J].中國醫院藥學雜志,https://kns.cnki.net/kcms/detail//42.1204.R.20230112.1638.001.html.
[0009][4]Birks J S,Evans J G.Rivastigmine for alzheimer
’
s disease[J].Cochrane Database of Systematic Reviews,2015(4):CD001191.
[0010][5]時萌萌,房茂勝,劉春芳,等.非典型抗精神病藥致比薩綜合征文獻分析[J].中國醫院藥學雜志,2021,41(3):273
?
6.
[0011][6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2020版第一部[S].北京化學工業出版社,2020,145
?
6.
[0012][7]馮靜,于宗淵,楊洪軍,等.延胡索中生物堿成分的研究[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(6):124
?
7.[8]胡甜甜,張雪,馬世中,等.延胡索中的生物堿成分[J].中國中藥雜志,2009,34(15):1917
?
20.
[0013][9]劉芳,羅躍娥.延胡索研究概況[J].天津中醫院學報,2005,24(4):240
?
2.
[0014][10]田明,王淼,王紅,等.延胡索藥學研究進展[J].中醫藥信息,2011,28(1):118
?
20.
[0015][11]楊鑫寶,楊秀偉,劉建勛.延胡索物質基礎研究[J].中國中藥雜志,2014,39(1):20
?
7.
[0016][12]呂子明,孫武興,段緒紅,等.延胡索化學成分研究[J].中國中藥雜志,2012,37(2):235
?
7.
[0017][13]張曉麗,曲揚,侯家鳴,等.延胡索的化學成分[J].沈陽藥科大學學報,2008,25(7):537
?
40.
[0018][14]Xiao H T,Peng J,Liang Y,et al.Acetylcholinesterase inhibitors from Corydalis yanhusuo[J].Natural Product Research,2011,25(15):1418
?
22.
[0019][15]Wang L Y,Xia H,Wu Y Z,et al.Secoyanhusamine A,an oxidatively ring
?
opened isoquinoline inner salt from Corydalis yanhusuo[J].Frontiers in Chemistry,2022,9:831173.
技術實現思路
[0020]本專利技術的目的是克服現有技本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿，其特征在于其結構式如式(I)或式(II)所示：式(I)所示化合物與式(II)所示化合物為對映異構體。2.權利要求1所述的具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿的可藥用鹽。3.以權利要求1的具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿為唯一活性成分的藥物組合物。4.以權利要求2的具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿的可藥用鹽為唯一活性成分的藥物組合物。5.權利要求1所述的具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的芐基異喹啉生物堿在制備治療乙酰膽堿酯酶異常升高相關疾病的藥物中的用途。6.根據權利要求5所述的用途，其特征是所述乙酰膽堿酯酶異常升高相關疾病為阿爾茨海默氏癥、重癥肌...
【專利技術屬性】
技術研發人員：林生，商洪才，王玲燕，李晉玉，夏桂陽，夏歡，衛曉紅，
申請(專利權)人：北京中醫藥大學東直門醫院，
類型：發明
國別省市：
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